GLP-1受体激动剂心血管获益与HbA1c降幅呈正相关：纳入FLOW与SOUL试验的最新荟萃回归分析

本综述通过荟萃回归分析揭示，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）对2型糖尿病患者主要不良心血管事件（MACE）的风险降低与HbA1c下降幅度显著相关（每降低1% HbA1c对应27% MACE风险下降），而体重变化无显著关联。研究强调血糖控制是GLP-1RAs心血管保护作用的关键机制，为临床实践提供了重要循证依据。

　　

引言

2型糖尿病患者面临心肌梗死、卒中、心力衰竭和慢性肾脏病等并发症的高风险。多项大规模随机对照试验已证实，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）可显著降低主要不良心血管事件（MACE）并延缓肾功能下降，因此被推荐用于高心血管或肾脏风险的2型糖尿病患者。尽管GLP-1RAs可改善血糖和体重控制，但其程度因试验而异，心血管和肾脏结局也存在差异。此前于2022年发表的荟萃分析发现，HbA1c降低与MACE和肾脏结局风险下降显著相关，而体重减轻则无此关联。近年来，FLOW和SOUL两项重要试验进一步扩充了证据库，分别评估了皮下注射索马鲁肽对肾脏结局的影响以及口服索马鲁肽对心血管结局的作用，共纳入超过13000名受试者，包括慢性肾脏病人群和口服制剂使用者，为更新分析提供了丰富数据。

方法

本研究遵循系统评价与荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，并在PROSPERO平台前瞻性注册。检索策略覆盖PubMed和EMBASE数据库截至2025年8月22日的文献，无语言限制。纳入标准包括：随机对照试验（RCTs）、样本量≥1000名成年2型糖尿病患者、比较口服或间歇皮下注射GLP-1RAs与安慰剂、报告MACE终点、随访时间≥1年。排除使用植入式连续输注装置的试验。由两名研究者独立进行文献筛选和数据提取，分歧通过讨论解决。使用Cochrane偏倚风险评估工具第二版评价研究质量。主要终点为MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点），次要终点包括心衰住院、复合肾脏结局等。采用随机效应模型进行荟萃分析，通过荟萃回归评估HbA1c和体重降低与结局风险之间的关联。

结果

共纳入10项RCTs，总样本量73263人，包括ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL、Harmony Outcomes、PIONEER 6、REWIND、AMPLITUDE-O、FLOW和SOUL试验。受试者平均年龄59.9-66.6岁，76.5%有心血管疾病史，17.6%有心衰史。中位随访时间1.3-5.4年。除FLOW试验针对慢性肾脏病（平均eGFR 47 mL/min/1.73 m²）外，其余试验均以MACE为主要终点。荟萃分析显示，GLP-1RAs使MACE风险降低14%（HR 0.86，95% CI 0.82-0.91，p<0.001），其中心血管死亡、心肌梗死和卒中风险分别降低14%、13%和13%。此外，GLP-1RAs还显著降低全因死亡、心衰住院、复合肾脏结局和肾功能恶化风险（HR 0.79-0.88）。亚组分析表明，有心血管疾病史的患者MACE风险显著降低（HR 0.86），而无心血管疾病史的患者则未达到统计学显著性（HR 0.90）。荟萃回归揭示，HbA1c每多降低1%，MACE风险相应降低27%（p=0.015，R²=0.61），而体重变化与MACE风险无显著关联（p=0.14，R²=0.21）。对于次要终点，HbA1c降低未显示显著关联，但方向与MACE一致。

讨论

本项更新荟萃分析证实，GLP-1RAs可显著降低2型糖尿病患者的心血管、心衰和肾脏事件风险。特别值得注意的是，HbA1c降低与MACE风险下降之间存在显著的量效关系，而体重减轻则无此关联。这一发现与既往研究一致，并得到UKPDS等研究的支持，表明血糖控制是心血管保护的核心机制。然而，SELECT试验提示GLP-1RAs也可能通过非血糖机制（如抗炎、血管调节）发挥作用，特别是在无糖尿病人群中。体重缺乏关联可能因BMI无法准确反映内脏脂肪分布，而中央性肥胖指标（如腰臀比）可能与心血管风险更相关。心衰和肾脏结局的荟萃回归未达显著性，可能因事件数较少或终点定义差异（如肾脏结局排除微量白蛋白尿）。本研究优势包括纳入最新试验、样本量大、人群多样性高；局限性在于使用汇总数据而非个体数据，无法进行亚组分析或探讨替代标志物。

结论

GLP-1RAs可显著改善2型糖尿病患者的心血管和肾脏结局。HbA1c降低与MACE风险下降呈正比，可作为GLP-1RAs心血管获益的实用替代指标，而体重变化则无显著预测价值。这些发现强化了血糖控制在2型糖尿病管理中的核心地位，为临床决策提供了重要依据。