抑制Hippo信号通路通过敲除Lats1/2增强神经元对铁死亡的抵抗性改善5xFAD小鼠认知衰退

这篇研究揭示了阿尔茨海默病（AD）模型5xFAD小鼠中Hippo信号通路异常激活的现象。通过神经元特异性敲除Lats1/Lats2基因抑制下游Hippo信号，显著改善了小鼠的认知功能并减少神经退行性病变。机制研究表明，该保护作用与增强神经元对铁死亡（ferroptosis）的抵抗性、降低脂质过氧化水平以及调控代谢通路密切相关，为AD治疗提供了新靶点。

　　

异常激活的Hippo信号通路与AD病理关联

研究发现5xFAD小鼠皮层神经元中YAP和TAZ阳性细胞数量显著减少，提示Hippo信号通路过度激活。这一现象与先前在亨廷顿病中的发现相呼应，但Hippo通路在AD中的具体作用尚不明确。通过免疫荧光和免疫印迹证实，15月龄5xFAD小鼠的皮层神经元表现出LATS1/2介导的YAP/TAZ磷酸化水平升高，而总YAP/TAZ蛋白水平降低，为后续干预提供了理论基础。

条件性敲除Lats1/Lats2模型的构建与验证

研究团队创新性地构建了Camk2α-CreER介导的神经元特异性Lats1/Lats2双敲除小鼠（FAD-LatsKO）。通过他莫昔芬诱导，在3月龄（认知衰退发生前）实现基因敲除。PCR检测到重组等位基因rLats1/rLats2，免疫印迹显示皮层LATS1/2蛋白减少60%-70%，同时伴随YAP/TAZ去磷酸化和核转位增加。值得注意的是，长达10个月的观察未发现Ki-67阳性细胞增多，排除了肿瘤发生风险。

认知行为学的显著改善

行为学测试显示，9月龄FAD-LatsKO小鼠在多项认知测试中表现优异：

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  莫里斯水迷宫实验中，逃逸潜伏期从FAD组的50秒降至30秒（与野生型相当），目标象限停留时间增加2倍

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  Y迷宫自发交替率从65%提升至85%

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  旷场实验中心区域停留时间减少40%，表明行为抑制改善

  这些改善与运动功能无关（游泳速度和总移动距离无差异），且5月龄时各组差异不明显，证实干预对已发生的认知衰退具有逆转作用。

病理特征的特异性改变

尽管Aβ负荷未受影响（ELISA显示Aβ₄₀和Aβ₄₂水平不变），尼氏染色显示FAD-LatsKO小鼠皮层V层大锥体神经元数量比FAD组多3倍。免疫印迹显示突触蛋白SNAP25和Syntaxin-1表达量恢复至野生型80%水平，证实神经退行性变被显著抑制。

铁死亡抵抗性的机制突破

原代神经元实验揭示：LatsKO神经元对铁死亡诱导剂（erastin、t-BuOOH、RSL-3）的抵抗性显著增强，存活率提高50%，而对凋亡、坏死诱导剂敏感性不变。机制上：

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  4-HNE蛋白加合物荧光强度降低60%

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  Liperfluo检测的脂质ROS减少45%

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  转录组分析显示SREBP1信号通路（调控脂代谢）和脂肪酸β氧化通路显著激活

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  炎症相关通路（如IL-17信号）下调

转化医学价值与展望

该研究首次证实神经元Hippo信号抑制可通过"代谢重编程-脂质过氧化抑制-铁死亡抵抗"轴改善AD病理。特别值得注意的是，干预在神经发育完成后进行仍有效，且未诱发肿瘤，为临床转化提供安全窗口。未来需在tau蛋白病变模型验证普适性，并开发小分子LATS1/2抑制剂。研究为AD的神经保护策略开辟了新途径，其机制可能适用于其他铁死亡相关的神经退行性疾病。