蓝斑核去甲肾上腺素能系统通过脑干特异性通路调控感觉诱发的觉醒

本研究揭示了蓝斑核-去甲肾上腺素(LC-NE)系统通过脑干特异性通路调控感觉诱发觉醒(SEA)的神经机制。研究人员发现LC→PRN通路在听觉刺激后产生快速NE surge，显著预测觉醒概率，而LC→BF通路呈现延迟响应。通过GRABNE记录、光遗传学操控等技术，证实了LC-NE系统的功能异质性，为理解睡眠-觉醒转换提供了新视角。

　　

睡眠是生命不可或缺的生理过程，但睡眠状态下对外界刺激反应减弱的特点也使生物体面临潜在危险。如何快速从睡眠中觉醒以应对环境变化，是神经科学领域的重要问题。蓝斑核(locus coeruleus, LC)作为脑内主要去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)能神经元聚集区，在调控觉醒中起关键作用。然而，LC-NE系统是整体性还是通路特异性调控感觉诱发的觉醒，此前尚不清楚。这项发表在《SCIENCE ADVANCES》的研究，揭示了LC-NE系统通过特定神经通路调控感觉诱发觉醒的精细机制。

研究人员运用了多项关键技术：1) 逆向病毒示踪技术标记LC→PRN和LC→BF神经元亚群；2) GRAB_NE传感器实时监测靶区NE动态；3) 光遗传学操控(ChR2激活和PdCO抑制)特定LC投射通路；4) 多通道电生理记录PRN神经元活动；5) 脑电(EEG)和肌电(EMG)同步记录分析睡眠-觉醒状态。实验采用DBH-Cre转基因小鼠和野生型C57BL/6J小鼠模型。

【LC神经元投射至BF和PRN存在解剖学差异】

通过逆向示踪发现，LC中投射至基底前脑(basal forebrain, BF)的神经元主要分布在背侧，而投射至桥脑网状核(pontine reticular nucleus, PRN)的神经元位于腹侧。病毒双标记显示约30% LC神经元同时投射至BF和PRN，证实了LC投射通路的解剖学异质性。

【快速脑干特异性NE反应预测觉醒】

GRAB_NE记录显示，PRN区在听觉刺激后300-600ms出现快速NE surge，而BF区NE升高较缓慢(1.8-3s)。这种早期PRN-NE surge能显著预测觉醒概率，并与EEG sigma波(10-16Hz)活动呈负相关，提示其与睡眠纺锤波和觉醒阈值相关。

【早期LC→PRN活动驱动觉醒】

光遗传学激活LC→PRN通路与声音刺激同步时，觉醒概率最高；而激活LC→BF通路在刺激后2s效果最佳。频率依赖性实验显示40Hz刺激最有效，证实了两条通路在时间动力学上的差异。

【抑制LC→PRN增强NREM睡眠】

使用PdCO抑制LC突触释放发现，同时沉默PRN和BF投射可减少自发和感觉诱发觉醒。特别的是，仅抑制LC→PRN即能增强EEG sigma波段功率，表明该通路在调控睡眠连续性中的独特作用。

【PRN早期放电受LC→PRN输入调控】

电生理记录显示，86.9%的听觉响应PRN神经元接受LC单突触输入，其反应潜伏期<20ms，与GRAB_NE记录的快速NE动态一致。

这项研究揭示了LC-NE系统调控觉醒的通路特异性机制：感觉信息通过LC→PRN通路的快速NE surge优先触发觉醒，而LC→BF通路可能参与维持觉醒状态。这一发现突破了传统认为LC-NE系统功能均一的观点，为理解睡眠-觉醒转换的神经环路提供了新视角。在医学应用上，针对特定LC通路的干预可能为睡眠障碍、麻醉复苏等临床问题提供更精准的治疗策略。研究采用的GRAB_NE和通路特异性操控方法，也为研究其他神经调制系统的功能异质性建立了范式。