下丘脑室旁核催产素神经元激活改善糖尿病前期心肌病的心脏保护机制研究

这篇研究通过化学遗传学方法激活下丘脑室旁核（PVN）催产素（OXT）神经元，首次证明其可特异性改善高脂高果糖饮食诱导的糖尿病前期大鼠模型的心肌病表型，包括舒张功能障碍、左心室纤维化和自主神经失衡，且不改变系统性胰岛素抵抗或代谢异常。该发现为靶向中枢神经-心脏轴治疗代谢性心血管疾病提供了新思路。

　　

摘要

研究团队通过化学遗传学技术激活下丘脑室旁核（PVN）表达催产素（OXT）的神经元，在长期高脂高果糖（HFHF）饮食诱导的糖尿病前期大鼠模型中，首次证实该干预可显著改善心脏舒张功能（E/A比值提升34%，E/E′降低28%）、减少左心室胶原沉积（纤维化面积下降42%），并恢复心率变异性（高频HRV增加1.8倍），而系统性代谢指标（胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高甘油三酯血症）和肝脏脂肪变性未受影响。转录组分析显示治疗组心脏中代谢相关基因（Pdk4↓、Hk2↑、Pdp1↑）和钙处理基因（Sln↑、Atp1a2↓）表达显著改变，提示其通过调节心肌能量代谢和离子稳态发挥保护作用。

方法

实验采用雄性Sprague-Dawley大鼠，新生儿期通过立体定位注射将兴奋性DREADDs（hM₃Dq-mCherry）特异性表达于PVN OXT神经元。4月龄起给予HFHF饮食（49%脂肪+20%果糖水）诱导糖尿病前期表型，12月龄时通过连续4周腹腔注射CNO（1 mg/kg/天）激活神经通路。采用超声心动图评估心功能，植入式遥测记录24小时心电和血压，Masson染色量化纤维化，RNA测序分析左心室转录组。

结果

HFHF饮食诱导代谢综合征：疾病组和治疗组均出现胰岛素耐受（ITT曲线下面积增加2.1倍）、空腹高胰岛素血症（血浆胰岛素升高3.4倍）和肝脏脂肪变性（Oil Red O染色阳性面积达68%），但胰腺β细胞形态和数量无变化。

心脏表型改善：治疗组较疾病组显著改善舒张功能参数（E/A 1.52 vs 1.12，E/E′ 12.3 vs 16.8），左心室后壁厚度减少18%，间质纤维化降低至对照组水平。转录组显示胶原基因（Col5a1、Col4a5等）表达回调，而代谢相关基因Pdk4表达降低1.5倍，Hk2升高1.3倍。

自主神经功能恢复：治疗组静息心率从疾病组的412 bpm降至378 bpm（接近对照组365 bpm），高频HRV功率增加至疾病组的2.3倍，提示副交感张力增强。

讨论

该研究揭示PVN OXT→迷走神经→心脏轴在糖尿病前期心肌病中的关键保护作用：

1. 1.

   靶向性：疗效独立于全身代谢异常，区别于传统降糖药物；

2. 2.

   机制创新：通过上调HK2/PDP1促进糖酵解，下调ATP1A2优化钙循环；

3. 3.

   转化价值：为临床开发神经调节疗法提供理论依据，如经鼻OXT给药或迷走神经刺激。

局限性包括缺乏单细胞转录组验证和雌性动物数据。未来研究可探索OXT受体激动剂对心肌细胞的直接作用，以及该通路在其他代谢性心脏病中的应用。