结节病肌病中肉芽肿性肌炎的肌病理学与免疫谱特征：揭示与包涵体肌炎的重叠综合征及CHIT1+巨细胞特异性标记物的发现

本文深入探讨了结节病肌病（SaM）中肉芽肿性肌炎（GM）的独特肌病理学特征与免疫微环境，通过多维分析（包括组织形态学、免疫组化、电镜及转录组学）揭示了其以endomysial/perimysial肉芽肿、巨噬细胞极化（MHC II+/GPNMB+）和CHIT1+巨细胞为标志的疾病特异性免疫失调，并首次发现SaM与包涵体肌炎（IBM）的重叠综合征（SaM-IBM）共享线粒体功能障碍与炎症通路，为靶向治疗（如CHIT1抑制剂或JAK抑制剂）提供了理论依据。

　　

引言

结节病肌病（Sarcoid myopathy, SaM）是系统性结节病在骨骼肌中的罕见表现，以肉芽肿性肌炎（Granulomatous myositis, GM）为核心病理特征。其临床异质性高，常与包涵体肌炎（Inclusion body myositis, IBM）等疾病重叠，导致治疗反应差且机制不明。本研究通过整合组织形态学、超微结构分析、定量PCR及批量RNA测序技术，系统性揭示了SaM的肌病理学与免疫微环境特征，并探索其与IBM的重叠机制。

方法

研究回顾性分析了2008–2024年间19例SaM患者的肌肉活检样本（包括17例纯SaM和2例SaM-IBM），并设置非特异性肉芽肿炎症（NGI）、纯IBM及非疾病对照组（NDC）。样本经冷冻切片后进行常规组织化学（H&E、G?m?ri trichrome）及免疫组化染色（靶点包括MHC I/II、CD4/CD8、CD68/CD163、CHIT1、GPNMB、DAP12/TYROBP等）。超微结构分析通过透射电镜（TEM）观察线粒体形态，定量PCR检测炎症与线粒体相关基因表达，批量RNA测序涵盖38例样本（30例SaM/SaM-IBM，8例NGI），数据经limma和edgeR进行差异表达分析。

结果

临床特征

SaM患者中位年龄59岁，女性居多（68.4%），最常受累器官为肺（52.6%）和淋巴系统（26.3%）。55.5%患者存在肌无力，但52.9%血清肌酸激酶（CK）水平正常。sIL-2R升高率达69.2%，血管紧张素转换酶（ACE）升高仅33.3%。所有患者接受糖皮质激素治疗，35.2%联合甲氨蝶呤。

组织病理学特征

SaM表现为高度 stereotypical 模式：

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  肉芽肿分布：100%病例存在endomysial肉芽肿，42.1%延伸至perimysium，66.6%累及筋膜。

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  纤维化与萎缩：89.4%存在endomysial纤维化（57.8%为重度），63.1%见肌纤维萎缩，89.4%有肌纤维大小变异。

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  免疫微环境：肉芽肿内巨噬细胞（CD68⁺/CD163⁺）和肌纤维均强烈表达MHC I（100%）和MHC II（89.4%）。CHIT1特异性标记肉芽肿内多核巨细胞（16/16例阳性），而单核细胞阴性；GPNMB与DAP12/TYROBP在巨细胞及上皮样细胞中广泛表达。

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  淋巴细胞浸润：CD4⁺与CD8⁺T细胞在肉芽肿周边均等分布（CD4/CD8比值1.39，p>0.05），未见显著补体沉积（C5b-9仅27.7%弱阳性）。

SaM-IBM病例同时具备IBM特征：COX阴性纤维、边缘空泡及p62⁺自噬聚集物，但肉芽肿免疫表型与纯SaM一致。

超微结构特征

纯SaM线粒体表现为肿胀且嵴减少，但无异常嵴结构；SaM-IBM则出现典型IBM线粒体病变：嵴结构不规则、环状膜及副结晶包涵体。

基因表达谱

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  qPCR分析：SaM中GPNMB表达显著高于IBM（p<0.05），STAT1在IBM中上调更显著。线粒体DNA拷贝数分析显示SaM与NGI均存在两组亚型：一组轻度拷贝数减少（mtDNA/nDNA>2），一组重度减少（mtDNA/nDNA<2），后者与CCL5、IFNG、TGFB等炎症基因上调相关。

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  RNA测序：SaM中HLA I/II分子、巨噬细胞标志物（CD68、CD163）、T细胞标记（CD4＞CD8）及炎症因子（IFNG、IL1B、TNFA、TGFB）均显著上调。CHIT1为SaM特异性高表达基因（IBM中阴性）。线粒体基因集在SaM-IBM中下调最显著。

讨论

本研究首次系统界定SaM的肌病理学标准：以endomysial/perimysial肉芽肿、CHIT1⁺巨细胞及MHC II⁺巨噬细胞极化为核心特征。CHIT1作为特异性巨细胞标记物，不仅助力鉴别诊断（vs. “肌源性巨细胞”），其介导的纤维化机制更为靶向治疗（如CHIT1抑制剂）提供依据。

SaM-IBM与纯SaM共享免疫失调通路（如JAK/STAT激活），但线粒体功能障碍更显著，提示mtDNA维护缺陷可能是疾病进展的驱动因素。超微结构中IBM样线粒体病变在SaM-IBM中的出现，支持“肉芽肿性炎症加速IBM转化”的假说。

临床层面，CHIT1免疫组化与mtDNA拷贝数分析有望成为预测治疗反应及IBM重叠的生物标志物。针对巨噬细胞极化（GPNMB⁺/CHIT1⁺）或JAK/STAT通路（如tofacitinib）的干预策略或为难治性SaM提供新方向。

结论

SaM是一种以 stereotypical 肉芽肿性炎症和巨噬细胞介导的免疫失调为特征的肌病，CHIT1是其特异性巨细胞标志物。SaM-IBM作为重叠综合征，与纯SaM共享炎症通路但线粒体损伤更显著，需通过多维度病理-免疫分析实现精准分型与治疗策略优化。