综述：探究姜黄素在非小细胞肺癌治疗中的潜力：一项结合Meta分析、网络药理学与孟德尔随机化的系统综述

本综述系统评价了姜黄素治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与机制，通过Meta分析证实其显著抑制肿瘤体积（p<0.001），结合网络药理学筛选出AURKB等8个核心靶点，孟德尔随机化首次揭示AURKB水平与NSCLC风险的因果关系，为临床应用提供科学依据。

　　

引言

肺癌是最常见且难以治愈的呼吸系统癌症，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比超过85%。全球统计显示，肺癌患者的5年生存率仅为10%–20%，临床治疗主要依赖化疗药物（如顺铂、吉西他滨）及靶向药物（如EGFR抑制剂），但耐药性问题日益突出。姜黄素作为一种天然酚类抗氧化剂，源自姜黄植物，具有抗炎、免疫调节、抗氧化及抗肿瘤等多重药理作用。近年研究表明，姜黄素可通过抑制细胞增殖、诱导凋亡、调控自噬等机制抑制NSCLC进展，但其具体作用靶点与临床转化潜力仍需系统评估。

材料与方法

本研究整合了系统综述、Meta分析、网络药理学与孟德尔随机化（MR）方法。通过检索六大数据库（如PubMed、EMBASE等）截至2024年12月的文献，筛选出24项动物实验研究（涉及392只动物），使用Stata 15.0进行Meta分析。网络药理学部分通过Swiss Target Prediction、PharmMapper等数据库预测姜黄素靶点，结合GEO数据集（GSE18842）的差异表达基因（DEGs）与加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选疾病关键基因，进一步通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络识别核心靶点。孟德尔随机化分析以单核苷酸多态性（SNP）为工具变量，评估靶点与NSCLC的因果关系。分子 docking 采用AutoDock软件验证结合亲和力。

Meta分析结果

Meta分析显示，姜黄素显著降低NSCLC小鼠的肿瘤体积（p<0.001，SMD=?3.75；95% CI：?4.56至?2.94），异质性较高（I²=83.6%）。亚组分析表明，给药剂量、方式、疗程及动物性别是异质性的主要来源。敏感性分析证实结果稳健，但Egger检验提示存在发表偏倚。此外，姜黄素纳米制剂（如脂质体、胶束）通过静脉或吸入给药均表现出良好抑瘤效果，且未报告严重毒性。

网络药理学结果

从三大数据库共预测229个姜黄素靶点基因。GSE18842数据集分析鉴定出876个上调与1089个下调DEGs，WGCNA确定turquoise模块为NSCLC关键模块（r=0.93，p=2e^?40）。GO与KEGG富集分析显示，疾病基因显著富集于细胞器分裂、核分裂等生物过程，以及细胞周期、TNF信号通路等途径。PPI网络筛选出38个交集基因，其中8个被确定为hub基因：CCNA2、AURKB、MELK、CHEK1、AURKA、PLK1、TOP2A和KIF11。这些基因在NSCLC组织中高表达，且与病理分级正相关（p<0.05）。免疫浸润分析表明，hub基因与B细胞、CD4⁺ T细胞等免疫细胞浸润呈负相关，提示其可能助长肿瘤免疫逃逸。

分子对接与孟德尔随机化

分子 docking 显示姜黄素与所有hub基因结合能均低于?5.0 kcal/mol，其中与MELK结合能最低（?9.6 kcal/mol），表明强结合亲和力。孟德尔随机化分析发现，AURKB水平与NSCLC风险存在因果关系（OR=1.237；95% CI=1.010–1.515；p=0.0399），其他基因无显著因果关联。生存分析进一步证实，AURKB高表达与NSCLC患者较短的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关。

讨论

本研究通过多方法整合证实姜黄素在动物模型中有效抑制NSCLC肿瘤生长，其机制涉及调控细胞周期、免疫微环境及关键靶点如AURKB。AURKB作为有丝分裂关键激酶，与染色体分离和耐药性相关，首次通过MR被识别为NSCLC高风险靶点。姜黄素的免疫调节作用（如激活CD8⁺ T细胞）与其负调控免疫浸润的结果一致，凸显其多靶点治疗潜力。然而，研究局限性包括动物实验异质性高及临床转化证据不足，未来需通过实验验证靶点功能。

结论

姜黄素通过多靶点（尤其是AURKB）调控细胞周期与免疫应答，显著抑制NSCLC进展。本研究为姜黄素的临床应用提供了理论依据，并为NSCLC治疗策略开发指明了新方向。