综述：锂诱导的肾损伤与纤维化：探索损伤与修复细胞通路的通用模型

本综述系统探讨了锂剂引发肾损伤（尤其是肾性尿崩症NDI）和慢性间质纤维化的多通路机制，重点阐释了阿米洛利（amiloride）通过阻断上皮钠通道（ENaC）及多效性作用（如调节p53、GSK3β、Wnt/β-catenin通路）延缓纤维化进程的潜力，为肾脏疾病治疗靶点开发提供了新视角。

　　

1 引言

锂盐（碳酸锂或氯化锂）自20世纪40年代末起被用于治疗双相情感障碍的躁狂发作，并作为一线预防性药物稳定抑郁症状。尽管其疗效显著，但约70%-90%患者会出现恶心、震颤和体重增加等副作用，19%患者出现亚临床甲状腺功能减退。更值得注意的是，高达60%的患者在治疗1-2年内出现尿液浓缩功能障碍，其中部分进展为显性肾性尿崩症（NDI），约40%患者即使停用锂剂仍发展为不可逆性NDI。长期锂暴露还会导致慢性间质纤维化，全球肾脏登记数据显示，约0.8%的终末期肾病患者与长期锂治疗相关。肾小球滤过率（eGFR）下降是较晚期的表现，通常在治疗10-15年后出现。当eGFR低于45-50 mL/min/1.73m²时，停用锂剂并不能改变慢性肾脏病（CKD）的进展速度。

2 锂与肾性尿崩症

在健康个体中，集合管主细胞通过精氨酸加压素（AVP）调节最终尿量。AVP与V2受体（V2R）结合后激活腺苷酸环化酶（AC），生成cAMP，进而激活蛋白激酶A（PKA），促使水通道蛋白2（AQP2）磷酸化并转位至顶膜，介导水分重吸收。锂通过上皮钠通道（ENaC）进入主细胞，抑制细胞内AQP2向顶膜的转位，并长期下调AQP2 mRNA表达与合成。锂通过竞争Mg²⁺或诱导糖原合成酶激酶3β（GSK3β）磷酸化失活（pGSK3β），抑制AVP敏感的腺苷酸环化酶，阻断PKA激活与AQP2转位。

3 阿米洛利改善锂诱导的肾性尿崩症

1985年，Batlle等首次发现阿米洛利可改善锂诱导的NDI。随研究表明，阿米洛利作为ENaC竞争性抑制剂，阻断锂进入主细胞，逆转锂对cAMP生成的抑制，促进AQP2表达与转位。大鼠实验中，锂暴露4周导致肾髓质有机渗透质（肌醇、山梨醇、甘油磷酰胆碱、甜菜碱和尿素）浓度显著降低，伴随AQP2、AQP3和尿素转运蛋白（UT-A1）表达下降。阿米洛利治疗显著恢复尿液浓缩能力，上调AQP2与UT-A1表达，并重建髓质渗透梯度。

4 锂与间质纤维化

长期锂治疗与慢性间质纤维化和局灶性节段性肾小球硬化相关。动物研究显示，锂暴露导致进行性蛋白尿和足细胞损伤，但GSK3β抑制并非足细胞损伤的主要介质。肾损伤后，炎症与纤维化进程激活，肾小管上皮细胞出现G2/M期细胞周期停滞，持续上调转化生长因子β（TGFβ）和结缔组织生长因子（CTGF），导致细胞外基质过度沉积与慢性纤维化。锂诱导细胞G2/M期停滞，促进主细胞增殖并向间质细胞转分化，伴随增殖细胞核抗原（PCNA）和pGSK3β表达增加。锂激活Wnt/β-catenin通路（与GSK3β抑制相关），上调细胞周期调节蛋白，并诱导炎症反应（NF-κB/p65^Ser536、pAKT^Ser473激活）、p53功能抑制与p21表达增加。此外，锂上调血小板衍生生长因子受体β（PDGFrβ），招募PDGFrβ阳性周细胞转化为肌成纤维细胞，促进间质纤维化。

5 阿米洛抑制锂诱导的间质纤维化

长期（6个月）阿米洛利联合治疗显著延缓间质纤维化进展，降低TGFβ、CTGF表达，减少肌成纤维细胞浸润与细胞外基质沉积。RNA测序显示，阿米洛利抑制Akt、p53/p21、NF-κB/p65与CD3阳性T细胞活化，减少pGSK3β与β-catenin表达，增强p53功能并抑制Notch1信号，从而缓解纤维化进程。

6 总结

锂诱导慢性肾间质纤维化动物模型较好模拟了人类缓慢进展的CKD，其多通路作用机制（涉及细胞周期调控、增殖与纤维化）为探索肾小管细胞损伤与修复提供了理想平台。阿米洛利除ENaC拮抗作用外，还具有多效性保护效应（如维持p53功能），为开发新的治疗靶点与药物奠定基础。