运动相关小麦依赖性增强因子过敏（WALDA）的临床特征与疾病负担：一项针对业余运动与专业训练人群的研究

本刊推荐：本文首次系统研究运动相关小麦依赖性增强因子过敏（WALDA）在业余运动与专业训练人群中的临床特征与疾病负担。研究揭示WALDA患者中85%发生全身性过敏反应，诊断延误中位时间达5年，严重影响生活质量（QOL）。通过口服激发试验（OCT）确诊并实施个体化饮食管理后，患者运动参与度和QOL显著改善（p?

　　

引言

过敏反应是一种涉及多器官系统的急性症状发作的潜在致命性过敏反应，需要立即医疗干预。除直接危及生命外，过敏反应常伴随整体生活质量（QOL）显著下降和对再次发作的恐惧。这对于在运动过程中经历过敏反应的业余运动和专业训练人群尤为突出。

小麦是成人食物诱发过敏反应最常见的诱因之一。在成人中，小麦过敏主要表现为小麦依赖性增强因子过敏（WALDA）。在这种IgE介导的小麦过敏中，过敏反应仅在小麦与增强因子（如运动）结合时发生，而单独食用小麦产品通常可耐受。症状严重程度可从仅出现荨麻疹或血管性水肿到危及生命的严重反应，包括心血管和呼吸系统受累。

运动是最常报告的增强因子，导致该疾病常被描述为小麦依赖性运动诱发过敏反应（WDEIA）。然而，其他潜在增强因子也存在，如非甾体抗炎药（NSAID）、酒精或感染。尽管增强因子的确切病理生理机制尚不清楚，但主要假设认为其增强了胃肠道过敏原吸收。此外，一些仅有皮肤相关症状（荨麻疹/血管性水肿）的患者可能并非在所有或某些发作中满足过敏反应标准。因此，WALDA是描述该疾病更准确的术语。

正确诊断的第一步包括采集准确的病史和评估患者的致敏谱。针对ω5-麦胶蛋白（小麦麦胶中的主要过敏原）的特异性IgE（sIgE）常用作WALDA的筛查参数，显示出高敏感性和特异性。通过口服激发试验（OCT）单独使用小麦麦胶并逐步添加增强因子，可以确认诊断并检测患者的个体反应阈值。

该疾病通常在成年期发展，且常被显著延误诊断。在此期间，反复发作的威胁常严重损害患者的日常生活。由于运动是WALDA的主要诱发增强因子，受影响的业余运动和专业训练人群可能承受特别高的疾病负担。目前尚不清楚不同类型的运动是否具有相同的诱发反应潜力。

尽管其临床意义重大，WALDA尚未在业余运动和专业训练人群的特定背景下进行研究。因此，我们旨在调查患有WALDA的活跃个体的临床特征和疾病负担。

方法

研究人群

在2019年1月至2024年4月期间，在德国慕尼黑工业大学比德斯坦皮肤科和过敏科，纳入了经激发试验确诊的业余运动和专业训练WALDA个体。患者连续从我们的过敏科招募，包括自我推荐的患者、到我们机构门诊就诊的患者以及初级保健医生和专家的转诊。

应用以下纳入标准：（1）有在食用小麦并结合增强因子后出现过敏反应的病史，尽管单独食用小麦产品通常可耐受；（2）针对ω5-麦胶蛋白的sIgE水平≥0.35?kU/L（ImmunoCAP测定，Thermo Fisher Scientific，乌普萨拉，瑞典）；（3）对单独小麦麦胶或结合增强因子的OCT呈阳性；（4）定期、每周运动 routine，每周≥2次；（5）书面知情同意参与研究。该研究获得了当地医学伦理委员会的批准（批准号477/21S-NP）。

临床病史、实验室过敏诊断和皮肤测试

通过初次就诊时的结构化访谈，从所有患者获取全面的病史，包括根据Ring和Messmer自我报告的最严重反应的严重程度、诱发反应的增强因子、定期进行的运动类型、诱发反应的活动类型和强度，以及从第一次过敏反应到最终诊断的时间跨度。根据McKay等人参与者分类框架，基于训练频率、运动认同和比赛参与度对参与者进行分类。收集血液样本以测定总IgE和针对小麦、ω5-麦胶蛋白和梯牧草的sIgE水平，以及基础血清类胰蛋白酶水平（ImmunoCAP测定，Thermo Fisher Scientific，乌普萨拉，瑞典）。进行点刺试验（PPST）使用小麦麦胶以及作为阳性对照的二盐酸组胺（10?mg/mL；ALK-Abello，哥本哈根，丹麦）和作为阴性对照的0.9%盐水。20分钟后与阴性对照相比平均风团直径≥3?mm的结果被视为阳性。在提供参与研究的知情同意后，通过电话访谈对患者进行随访。

口服激发试验（OCT）

OCT在住院环境下进行，遵循先前发布的方案。简而言之，通过将小麦麦胶与双倍量的水混合并连续烘烤来制备麦胶面包。OCT采用逐步方法，增加过敏原剂量，如果耐受，则顺序添加增强因子。首先，用单独的小麦麦胶以递增剂量挑战患者，达到超过常规饮食消耗的过敏原量，分别给予8、16和32?g小麦麦胶，时间间隔至少60分钟。如果耐受，则在第二天添加1000?mg乙酰水杨酸（ASA）作为增强因子，随后增加小麦麦胶剂量（8?g、16?g和32?g）。通过定期耐受NSAID的病史或单独使用ASA的OCT排除ASA不耐受。如果没有反应，OCT继续顺序添加不同的增强因子：给予1000?mg ASA和20?mL 95%乙醇（Braun，梅尔松根，德国）于水果或薄荷浸液中，30分钟后给予32?g小麦麦胶。如果耐受，60分钟后在跑步机上添加20分钟运动。最后这个挑战步骤可以用64?g小麦麦胶重复。鼓励患者以至少中度到高度的主观强度运动，感知 exertion水平至少达到Borg量表的13点。如果出现客观过敏反应，OCT立即停止，并进行抗过敏治疗。根据文献，反应阈值记录在从1到8的序数 scale上。

生活质量（QOL）问卷

使用食物过敏生活质量问卷-成人版（FAQLQ-AF）和WALDA激发后问卷评估患者的QOL及其对OCT的恐惧和感知，在WALDA诊断确认后。

FAQLQ-AF是一种国际使用的问卷，用于测量食物过敏中的健康相关QOL。在本研究中，使用了经过验证的德文版本。29个项目必须在1到7的反应量表上回答，值越高表示对健康相关QOL的影响越大。FAQLQ-AF可细分为四个领域：过敏原避免和饮食限制（AADR，11个项目）、意外暴露风险（RAE，8个项目）、食物过敏相关健康（FAH，3个项目）和情感影响（EI，7个项目）。根据文献，总FAQLQ-AF分数和每个领域的分数计算为各个项目得分的平均分。

此外，使用专门为WALDA患者开发的激发后问卷评估患者的恐惧和整体QOL，以及激发确认诊断的负担和益处，如文献中所述。

统计

使用SPSS Statistics 29.0（SPSS Inc.，芝加哥，美国）和GraphPad PRISM版本10（GraphPad Software Inc.，拉霍亚，加利福尼亚州，美国）进行统计分析。患者特征以中位数和范围表示连续变量，以频率和百分比表示分类变量。对于FAQLQ-AF，报告总分和领域分数的中位数与四分位距（IQR）以及平均值与标准差（SD）。使用Wilcoxon符号秩检验分析配对测量之间的差异。使用Spearman等级相关系数评估相关性。双侧p值

结果

研究人群

20名成年业余运动和专业训练个体（5名女性，15名男性；中位年龄45岁，范围23-62岁） with challenge-confirmed WALDA被纳入研究。在研究期间，19名经激发试验确诊的WALDA患者因运动频率过低（

临床特征和过敏学检查

表1提供了纳入患者临床特征的概述。根据研究纳入标准，所有患者显示针对ω5-麦胶蛋白的sIgE水平升高（≥?0.35?kU/L）并在OCT中出现客观过敏反应（20/20患者）。仅12/20患者（60%）显示针对小麦的sIgE升高（≥?0.35?kU/L）。九名患者自我报告有特应性合并症（表1），其中8名（40%的纳入患者）报告有花粉热症状。在所有纳入患者中，12名（60%）显示针对梯牧草的sIgE升高（≥?0.35?kU/L）。然而，梯牧草sIgE水平与诊断前的反应频率或反应严重程度均无相关性（r?=??0.06和?0.17，分别；n.s.）。基础血清类胰蛋白酶水平与患者病史中最严重反应的水平根据Ring和Messmer显著相关（r?=?0.532，p?=?0.016；所有类胰蛋白酶值低于11.4?mg/L的阈值）。发现较高的ω5-麦胶蛋白sIgE水平与患者病史中较高的反应严重程度之间存在不显著的趋势（r?=?0.421，p?=?0.06）。

在诊断性OCT中，40%的患者（n?=?8）在摄入纯小麦麦胶后即出现反应，因为其过敏原含量高于商业未浓缩小麦产品通常消耗的量。添加ASA作为增强因子可在另外50%的患者（n?=?10）中确认诊断，而另外两名患者（10%）需要额外的运动和酒精。19/20患者仅出现荨麻疹反应，而一名患者出现额外的腹痛和低血压，在抗过敏治疗后迅速缓解。

从第一次过敏反应到正确诊断的中位时间为5年（范围0.5-24），30%的患者（n?=?6）诊断延误17年或更长时间（表1）。这导致每名患者直到WALDA诊断时中位发生10次过敏反应。

患者病史中的增强因子

所有患者都曾在食用小麦并结合增强因子时遭受过敏反应，尽管单独食用小麦产品通常可耐受。报告的小麦消费与症状发作之间的中位时间间隔为60分钟（范围10-300分钟）。所有患者（20/20）在之前的反应中都出现了荨麻疹；然而，仅15%（n?=?3）仅此症状。85%的患者（n?=?17）确实经历了全身性过敏反应（表1，图2A）。一名患者甚至遭受了三次4级过敏反应，需要心肺复苏。

所有纳入患者都曾在运动过程中经历过敏反应（图2B）。45%的患者（n?=?9）报告在运动背景之外发生过敏反应，涉及不同的增强因子（表S1，图2B）。运动后最常报告的单增强因子是NSAID，导致25%的患者（5/20）发生反应，其次是心理压力（2/20作为单增强因子，另一例与NSAID和感染结合）。此外，有报告在食用小麦结合单独酒精、托哌酮（肌肉松弛剂）、桑拿、感染和疫苗接种后发生反应，各报告一次。

然而，即使反应发生在运动背景下，大多数患者（17/20，85%）至少在他们的一些先前反应中识别出潜在的次要增强因子：温度极端（热/冷）被最频繁提及，其次是心理压力、酒精、NSAID和睡眠剥夺，如图2C所示。患者病史显示反应发生在所有季节，以及户外和室内活动中。

业余运动和专业训练WALDA个体的运动相关发现

所有经激发试验确诊的业余运动和专业训练WALDA个体在运动前食用小麦时都经历过过敏反应。对于55%（11/20）的参与者，运动是唯一识别的增强因子（表S1）。

尽管参与各种体育活动，患者主要在食用小麦结合耐力型运动（如跑步、骑行、步行、徒步旅行、滑雪登山、足球和游泳）后经历过敏反应（表S1）。当被问及从未诱发反应的运动类型时，40%的患者（8/20）提到重量训练。更重要的是，没有研究参与者报告在任何重量训练课程背景下发生过敏反应。

在95%的患者（19/20）中，症状一致地在运动期间开始。症状出现在一系列运动强度中，个别患者在不同强度水平（低到高，通常在发作之间变化）经历反应。开始运动与症状发作之间的时间在患者之间差异很大（10-120分钟，中位30分钟）。仅一名患者（5%）经历了一种独特的模式，其中所有过敏反应（约10次发作）一致地在完成慢跑活动后约5至15分钟发生。有趣的是，这种独特的运动后反应模式在患者的OCT中得到确认，当症状在完成20分钟高强度跑步机跑步后4分钟出现，该跑步是在给予1000?mg ASA、20?mL酒精和32?g小麦麦胶后进行的。

生活质量（QOL）和心理影响

WALDA激发后问卷中给出的回答总结在表S2中。

在经历第一次过敏反应后，患者报告其整体QOL严重下降（p?

表2呈现了活跃WALDA个体诊断后的FAQLQ-AF分数（总分和领域）。

第一次具有未知触发因素的过敏反应在大多数患者中产生了强烈的复发恐惧（图3B）。这种恐惧促使六名患者（30%）减少运动 routine，而一名患者（5%）完全停止所有体育活动，直到获得确认诊断（表S1）。在激发确认诊断和关于WALDA的全面教育后，患者报告对未来反应的恐惧显著减少（p?=?0.01；图3B）。

患者对OCT程序感知非常积极，将其益处评为最高中位分数10分（范围5-10），同时报告测试期间压力极小（中位2分，范围1-5）。

患者的管理和随访

在确认WALDA诊断后，所有患者都配备了包含肾上腺素自动注射器的紧急自救套装，并接受了充分指导，并接受了关于该疾病的教育，包括个体化饮食咨询。在激发后问卷中，大多数患者报告对WALDA和当前研究了解良好或非常好（中位9分，范围4-10），并对处理其疾病充满信心（中位9分，范围6-10）（表S2）。

建议患者根据其反应阈值将含麦胶产品减少到个体耐受量，并将消费与增强因子（如运动）分开至少4到6小时。然而，一名患者（患者1）由于对未来反应的严重焦虑而选择了完全无麦胶饮食。所有患者仅通过饮食调整成功恢复了运动 routine。

中位随访18个月后，未发生严重反应。40%的患者（n?=?8）保持完全无反应，而其余患者在意外反应期间（例如，小麦摄入后 followed by unplanned exercise）经历了单次发作伴轻度荨麻疹。

讨论

这项首个关于业余运动和专业训练个体WALDA的全面研究表明，该疾病导致大多数受影响患者出现严重过敏反应，显著降低QOL，并带来重大的诊断挑战，延误多年才获得正确诊断。此外，这项研究揭示了关于触发运动模式的新发现，以及有效管理策略以恢复活跃WALDA患者的QOL和运动参与。

WALDA导致严重且潜在危及生命的反应，当小麦与增强因子（如运动）结合消费时。小麦是欧洲食物诱发过敏反应的主要诱因之一，其反应比其他触发因素引起的反应更严重。这可能与业余运动和专业训练人群特别相关，其中过敏疾病 already represent a relevant burden。先前在奥林匹克运动员中的研究发现食物过敏和过敏反应的患病率分别为7.1%和1.1%。

我们队列中的所有患者都报告运动作为增强因子，这与先前文献一致，表明运动在未选择的WALDA人群中是主要触发因素。与Kulhanan等人一致，患者病史中的反应由多样的体育活动触发， primarily endurance-based， across various intensity levels。

值得注意的是，重量训练常被识别为一种从未在患者病史中触发反应的运动类型。据我们所知，这是首次记录表明重量训练可能对WALDA患者诱导过敏反应的风险较低。虽然一份WALDA病例报告提到“健身房运动”而未进一步澄清，但据我们所知，没有进一步文献记录重量训练作为增强因子。这一发现值得通过标准化OCT进一步调查，以确定重量训练的阻力 focused、间歇性 nature是否代表WALDA患者的较低风险活动。

关于增强因子机制已提出几种假设。一种主要假设认为，它们可能通过增加胃肠道通透性增强过敏原跨肠道屏障吸收，使食物过敏原达到触发反应所需的阈值水平。替代提出的机制包括运动诱导的血流重新分布、血浆渗透压变化和运动诱导的酸中毒。基于这些机制，本研究中观察到的耐力运动和重量训练之间的差异触发潜力可以通过耐力运动可能导致更持续的内脏低灌注，增加肠道通透性，更强大的血流动力学重新分布增强过敏原递送到效应器部位，以及与阻力训练的间歇性 nature相比更强烈的细胞免疫动员来解释。

除运动外，近一半患者（45%）报告由其他增强因子触发的反应，NSAID成为第二常见触发因素。这与Christensen等人的发现一致，表明ASA是WALDA中有效的增强因子，在诱发反应方面可能等于或超过运动。大多数患者报告多种增强因子协同作用，即使在运动相关反应中也是如此。这种协同效应先前由Christensen等人记录，他们证明了在OCT中将运动与ASA结合增加了反应可能性。NSAID在运动员中的高流行率——即使在青年运动员中竞争季节报告使用率高达92%—— thus creates a particularly high-risk profile for this population。

与一般WALDA人群的研究一致，这项研究揭示了业余运动和专业训练个体在初次反应后显著的QOL恶化和高水平的恐惧。这种恐惧导致显著的行为改变，30%的活跃个体减少运动方案，5%在正确诊断前完全放弃体育活动。与先前报告一致，这项研究还发现诊断显著延误多年，WALDA患者常被误诊为特发性过敏反应、NSAID超敏反应、复发性急性荨麻疹或非食物依赖性运动诱发过敏反应。直到诊断，业余运动和专业训练个体面临在保持体能和避免潜在危及生命反应之间选择的独特负担。

我们的研究结果表明，在业余运动和专业训练WALDA患者中，激发确认诊断和全面患者教育不仅提供诊断确定性，而且显著改善患者QOL并减少他们对未来反应的恐惧。尽管OCT的终点是客观反应，业余运动和专业训练个体将OCT诊断评为高度有益，如先前在一般WALDA人群中所描述。特别是对于活跃个体，OCT提供了关键 reassurance，使他们能够采取适当预防措施返回运动 routine，取代由诊断不确定性和恐惧驱动的活动避免。

值得注意的是，尽管运动是患者病史中的主要增强因子，诊断性OCT显示在90%的患者中，反应可以通过高剂量单独小麦麦胶或结合ASA诱发，仅两例需要额外运动。先前研究表明，在WALDA中，即使没有增强因子，通过显著增加过敏原剂量（可通过使用纯小麦麦胶而非小麦产品实现）也可触发反应。由于不同增强因子诱发反应的可互换潜力，ASA已被整合为OCT方案中的第一个增强因子，因为它在日常临床实践中比运动更容易实施。

诊断后，WALDA患者需要全面管理，包括紧急药物、关于其病情的详细教育，以及基于其OCT确定的反应阈值的个性化饮食咨询。饮食管理通常遵循两种方法之一。大多数患者被建议采用情境避免策略，将含麦胶谷物限制在个体耐受量，并将小麦消费与增强因子（如运动）分开4到6小时。研究表明，这种方法可能维持或增加患者的反应阈值 over time。因此，这是本研究中除一名患者外所有患者使用的方法。或者，反应阈值非常低或出于心理原因 prefer it的患者（如本研究中的一名患者）可以选择完全无麦胶饮食。文献表明，日常生活中两种方法都会发生意外反应，无论是来自意外的增强因子还是无意的小麦消费。

在本研究的患者队列随访中，管理方法证明有效。仅在意外暴露期间报告了轻度荨麻疹，患者可以有效地自我治疗，40%保持完全无反应。值得注意的是，所有活跃个体在遵循饮食调整的同时成功恢复了运动 routine，表明正确诊断和管理可以有效地恢复定期体育活动而不 compromise safety。

必须承认几个局限性。单中心设计和相对较小的样本量需要谨慎解释我们的发现。然而，这些局限性是研究WALDA所固有的，该病在大多数中心仍然诊断不足，患者队列较小——特别是在关注经激发试验确诊的业余运动和专业训练个体时。最显著的是，观察到的耐力活动和重量训练之间的差异基于患者报告而非标准化激发试验。此外，QOL变化的回顾性评估可能受回忆偏倚影响， given the substantial diagnostic delays。

尽管存在这些局限性，我们的发现提供了关于业余运动和专业训练WALDA患者面临的具体挑战的宝贵见解，对诊断、管理和QOL具有重要影响。提高医疗保健提供者对该病的认识对于正确识别和管理受影响患者至关重要。

展望

WALDA显著影响业余运动和专业训练个体，在大多数情况下导致过敏反应，并 substantially reducing QOL。诊断通常延误多年，导致 numerous allergic episodes，并迫使许多活跃个体限制或放弃运动，直到被正确诊断。

尽管运动是患者病史中的主要增强因子，在大多数患者中，诊断可以在OCT中无需运动，使用单独小麦麦胶或结合ASA确认，反映了增强因子的可互换 nature。

重量训练可能比耐力活动更少触发反应的新发现值得进一步调查，以识别更安全的运动模式并理解潜在机制。

在激发确认诊断和全面教育后，患者经历了QOL的显著改善和对未来反应的恐惧减少。通过针对个体反应阈值的适当饮食咨询，所有患者成功恢复了运动 routine，没有严重过敏反应。

这些发现强调了医疗保健专业人员提高认识的重要性。早期识别、激发确认诊断和全面管理代表了业余运动和专业训练WALDA个体避免危及生命反应、恢复其QOL并使他们能够恢复先前运动 routine的最佳途径。

结论

WALDA显著影响业余运动和专业训练个体，大多数经历全身性过敏反应和 substantial diagnostic delays。重量训练 appear less likely to trigger reactions than endurance activities。激发确认诊断和个体化饮食管理 effectively restore exercise participation and QOL。早期识别和适当管理使WALDA患者能够通过饮食调整而非活动限制安全地保持活跃生活方式。