综述：靶向哮喘炎症中的嗜酸性粒细胞：益处与弊端

《Journal of Inflammation Research》：Targeting Eosinophils in Asthmatic Inflammation: Benefits and Drawbacks

本综述深入探讨了靶向嗜酸性粒细胞在哮喘治疗中的科学依据与临床进展，重点分析了抗IL-5（白细胞介素-5）及抗IL-5Rα（IL-5受体α）生物制剂（如mepolizumab、reslizumab、benralizumab）的应用。文章系统回顾了这些药物在减少哮喘急性加重（exacerbations）、改善肺功能（FEV1）及生活质量评分（AQLQ、ACQ）方面的显著疗效，同时也讨论了其局限性，如部分患者反应不佳及罕见不良反应（如anaphylaxis）。作者强调，这类疗法为重症嗜酸性哮喘患者提供了重要的替代治疗选择，尤其适用于对吸入性皮质类固醇（ICS）控制不佳者。

　　

Abstract

哮喘与嗜酸性粒细胞气道炎症相关，这在部分重症哮喘患者中导致不良预后。本综述追溯了靶向IL-5或IL-5受体α以耗竭气道嗜酸性粒细胞、改善重症嗜酸性哮喘患者预后的科学原理及临床发展。IL-5对嗜酸性粒细胞生长、存活及功能的重要性最初在小鼠中被发现，并在人类嗜酸性粒细胞研究中得到确认。随着IL-5及IL-5Rα被确定为治疗靶点，人源化IgG抗体被开发用于靶向嗜酸性哮喘中的IL-5或IL-5Rα。目前三种可耗竭嗜酸性粒细胞的生物制剂（mepolizumab、reslizumab、benralizumab）为治疗吸入性皮质类固醇联合长效支气管扩张剂未能控制的嗜酸性炎症性重症哮喘提供了新疗法。其中两种（mepolizumab、reslizumab）靶向嗜酸性粒细胞生长因子IL-5，第三种（benralizumab）靶向嗜酸性粒细胞表达的IL-5Rα。在大多数研究中，这些靶向嗜酸性粒细胞的疗法显著耗竭了血液、痰液及气道中的嗜酸性粒细胞，并与哮喘急性加重率显著降低约50%相关，且无显著副作用。此外，部分研究显示靶向嗜酸性粒细胞的生物制剂可改善哮喘症状、生活质量评分及肺功能。目前尚无直接头对头比较研究以确定三种靶向嗜酸性粒细胞生物制剂中何者具有更优的哮喘预后/安全性特征。靶向嗜酸性粒细胞生物制剂的发展是治疗嗜酸性炎症性重症哮喘的重要进展。

Introduction

Airway Inflammation and Asthma

气道炎症是哮喘的一个公认且核心特征。阐明气道炎症反应的各个组成部分如何促进哮喘发病机制一直是研究者们的重要焦点，以期了解炎症反应的哪些成分值得靶向以改善哮喘预后。多种气道炎症细胞被涉及哮喘发病机制，包括嗜酸性粒细胞、CD4细胞、肥大细胞、中性粒细胞、树突状细胞、巨噬细胞，以及气道中的结构细胞如气道平滑肌、上皮细胞和成纤维细胞。本综述聚焦于理解仅靶向哮喘气道炎症反应中的一个成分（即嗜酸性粒细胞）以改善哮喘预后的益处与弊端。

Rationale for Targeting Eosinophils to Improve Asthma Outcomes

嗜酸性粒细胞炎症是哮喘气道炎症反应的关键组成部分，循环及气道嗜酸性粒细胞数量增加伴随更频繁的哮喘急性加重及肺功能下降。约50%的哮喘患者存在嗜酸性粒细胞炎症，且与哮喘严重程度、更高频率的哮喘急性加重及肺功能下降相关。此外，哮喘控制不佳与痰液及血液嗜酸性粒细胞计数的进行性增加相关。因此，重症哮喘需要靶向嗜酸性粒细胞炎症的新疗法。约5%至10%的哮喘患者患有重症哮喘，通常使用高剂量吸入性皮质类固醇和长效支气管扩张剂管理，但往往控制不完全。尽管重症哮喘患者仅占所有哮喘患者的一小部分，但他们消耗了约50%的哮喘总护理成本，在美国2014年估计约为370亿美元，原因是住院、急诊就诊、药物及生产力损失的高成本。由于约32%至45%的重症哮喘患者因哮喘控制不佳而依赖频繁口服皮质类固醇冲击或持续使用维持性口服皮质类固醇，开发有效且避免慢性口服皮质类固醇副作用的非皮质类固醇疗法对于重症哮喘至关重要。

初始靶向嗜酸性粒细胞以改善哮喘预后的理由基于几条证据：a) 嗜酸性粒细胞产生许多促炎介质，可促进哮喘发病机制；b) 哮喘患者气道中存在大量嗜酸性粒细胞，与哮喘急性加重、肺功能下降及哮喘控制不佳相关；c) 在临床前哮喘模型中耗竭嗜酸性粒细胞可改善哮喘预后。本综述提供更多细节关于促成靶向哮喘中嗜酸性粒细胞的研究序列，以及从这些研究中识别出的靶向嗜酸性粒细胞的益处与弊端。

Biology of Eosinophils: Implications for the Pathogenesis of Asthma

Eosinophil Trafficking from Bone Marrow to the Lung in Asthma

嗜酸性粒细胞是骨髓来源的粒细胞，响应细胞因子和趋化因子信号从骨髓迁移至肺部。IL-5是一种嗜酸性粒细胞活性细胞因子，诱导骨髓中嗜酸性粒细胞的分化和增殖。嗜酸性粒细胞表达细胞表面粘附分子（包括L-选择素、β1和β2整合素），使其能够与肺部炎症部位血管内壁内皮细胞表达的粘附反受体结合。如果肺部无炎症，肺部血管内壁内皮细胞不表达诱导性粘附分子，血液中的嗜酸性粒细胞不与肺部内皮结合并继续在循环中流动。然而，如果肺部存在炎症，组胺或细胞因子（TNFα、IL4、IL13）等介质从肺部肥大细胞、巨噬细胞和/或其他肺部细胞释放，上调内皮细胞粘附分子表达，允许嗜酸性粒细胞与肺部内皮细胞表达的粘附分子结合。嗜酸性粒细胞表达α4β1粘附分子，也称为VLA-4，其与内皮细胞表达的VCAM-1反受体结合。由于中性粒细胞不表达显著VLA-4，嗜酸性粒细胞表达VLA-4允许VLA-4/VCAM-1通路优先招募嗜酸性粒细胞而非中性粒细胞至肺部。嗜酸性粒细胞和中性粒细胞均表达β2整合素，与内皮细胞表达的ICAM-1结合，允许两者利用此β2整合素和ICAM-1通路从血液进入肺部。Eotaxin-1是支气管上皮释放的突出嗜酸性粒细胞特异性趋化因子示例，可沿上皮最高趋化因子梯度引导嗜酸性粒细胞从气道血管迁移至支气管上皮细胞粘膜表面。

Eosinophil Pro-Inflammatory Mediators and Contribution to Asthma

嗜酸性粒细胞表达许多促炎介质，可促进哮喘中的气道炎症和气道高反应性（AHR），包括预形成的胞质颗粒蛋白（如主要碱性蛋白MBP）、新释放的脂质介质（如白三烯C4或LTC4）和新转录的细胞因子（如TNFα、IL5、GM-CSF及多种其他细胞因子）。因此，招募至肺部的嗜酸性粒细胞有潜力通过其多种介质促进气道炎症和哮喘中的气道高反应性。例如，MBP因其极高碱性pH对气道上皮有毒，可剥脱气道上皮区域并促进AHR。LTC4是气道平滑肌的强效收缩剂，导致支气管收缩。减少气道嗜酸性炎症的治疗干预因而将降低每个嗜酸性粒细胞能够表达和释放的多种介质水平。

Targeting IL-5 and the IL-5 Receptor α to Selectively Deplete Eosinophils in Asthma

由于IL-5是谱系特异性嗜酸性粒细胞生长和存活因子，IL-5及其受体成为研究开发耗竭嗜酸性粒细胞疗法的重点，该疗法既嗜酸性粒细胞特异性（即不靶向其他细胞类型）又高效耗竭嗜酸性粒细胞（IL-5是关键嗜酸性粒细胞生长因子）。IL-5已通过ELISA在自发症状性哮喘伴气道嗜酸性粒细胞增多患者的BAL中检测到，以及通过原位杂交在哮喘患者BAL细胞中检测到IL-5 mRNA。在哮喘中，IL-5由多种细胞类型产生，包括CD4+ T淋巴细胞、ILC2、肥大细胞和嗜酸性粒细胞自身。因此，靶向IL-5将通过减少主要由非嗜酸性粒细胞细胞类型产生的IL-5水平间接靶向嗜酸性粒细胞，从而减少可用于结合嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞祖细胞上IL-5受体的IL-5量，并 consequently 影响嗜酸性粒细胞功能（减少嗜酸性粒细胞增殖和存活）。 Alternatively, 靶向IL-5受体（IL-5R）将使用抗IL-5R抗体直接靶向嗜酸性粒细胞，该抗体结合嗜酸性粒细胞细胞表面的IL-5R α亚基并阻断IL-5与嗜酸性粒细胞上IL-5R结合的能力。IL-5R是由两个不同亚基组成的异二聚体，包括一个IL-5特异性α亚基和一个常见β亚基。IL-5R α亚基结合IL-5，β亚基对信号转导至关重要。IL-5Rα是低亲和力受体，但与β链二聚化产生高亲和力受体。与α链不同，β链不结合IL-5，β链对IL-5不特异，因为IL-5R β亚基也是IL-3和GM-CSF受体的组成部分。此外，IL-5R β亚基对嗜酸性粒细胞不特异，因为它几乎在所有白细胞上表达。因此，IL-5Rα是耗竭嗜酸性粒细胞的一个靶点，例如通过使用阻断IL-5与IL-5R结合的抗IL-5Rα单克隆抗体。

Pre-Clinical Models and the Role of Eosinophils in Asthma

哮喘的临床前模型，特别是在小鼠中，已证明IL-5缺陷小鼠在吸入过敏原攻击后不发展气道嗜酸性粒细胞炎症、AHR增加或气道重塑。此外，用抗IL-5预处理的非人灵长类动物在过敏原攻击后表现出减少的气道嗜酸性粒细胞和气道反应性。这些临床前模型，以及证明哮喘患者气道中IL-5和嗜酸性粒细胞水平增加的研究，为研究靶向人类哮喘患者中的IL-5和嗜酸性粒细胞是否与临床前模型一样有效减少嗜酸性粒细胞和改善哮喘预后提供了支持。

Human Allergen Challenge Models of Asthma and the Role of Eosinophils

Human Endobronchial Allergen Challenge Late Phase Response and Eosinophils

对轻度哮喘患者进行支气管内过敏原挑战的研究表明，嗜酸性粒细胞在晚期反应期间被招募至气道，并且这些气道嗜酸性粒细胞被激活以表达细胞因子包括IL-5和GM-CSF mRNA。相比之下，过敏原挑战后的外周血嗜酸性粒细胞不表达IL-5和GM-CSF mRNA，表明从骨髓迁移至肺部的嗜酸性粒细胞在肺部被激活以表达IL-5和GM-CSF。目前，激活嗜酸性粒细胞在肺部表达细胞因子和/或释放介质的生理刺激未知。尚未报道用抗IL-5在支气管内过敏原挑战前给药的研究以确定抗IL-5是否阻断支气管内过敏原挑战后气道晚期嗜酸性粒细胞反应。

Human Inhalation Allergen Challenge: Effect of Anti-IL-5 on Late Phase Eosinophil Response

吸入过敏原挑战可用作研究哮喘患者肺部即时反应（过敏原挑战后约10–30分钟）和晚期反应（过敏原挑战后约4–8小时）的模型。即时反应是由于IgE介导的肥大细胞激活和组胺及其他肥大细胞衍生介质的释放，在过敏原交联肥大细胞上高亲和力IgE受体（FcER1）后迅速发生。晚期反应与气道中嗜酸性粒细胞的存在相关，需要数小时发生，因为嗜酸性粒细胞需要时间从骨髓迁移至血液再到肺部。因此，吸入过敏原挑战前用靶向嗜酸性粒细胞的治疗干预预处理可能潜在地提供洞察该干预是否能抑制晚期反应和相关气道嗜酸性粒细胞增多。

抗IL5在减少过敏原吸入挑战晚期反应的研究产生混合结果。例如，Leckie等进行了一项双盲随机安慰剂对照试验，其中单次静脉输注人源化（IgG-k）抗IL-5单克隆抗体（SB-240563）以2.5 mg/kg或10 mg/kg剂量给予每组八名受试者。抗IL-5显著减少过敏原挑战后的痰嗜酸性粒细胞增多（12.2%，安慰剂组 vs 10 mg/kg抗IL-5组0.9%）和血液嗜酸性粒细胞增多，但对晚期哮喘肺功能反应或组胺AHR无显著影响。因此，本研究提供证据表明抗IL-5可显著抑制血液和痰嗜酸性粒细胞增多，但抗IL-5不抑制与吸入过敏原挑战晚期反应相关的AHR。然而，研究设计问题，包括样本量和方法学，可能限制了这些结论。

Effect of Anti-IL-5 on Blood Eosinophils in Asthma

抗IL-5治疗与非常稳定的残留血液嗜酸性粒细胞群相关，这些细胞未被耗竭。抗IL-5在mepolizumab治疗的重症嗜酸性哮喘患者的这些残留血液嗜酸性粒细胞中通过RNAseq评估未引发任何可检测的转录反应。这些结果表明抗IL5通过目前未知的机制在重症嗜酸性哮喘中保留残留血液嗜酸性粒细胞。重症嗜酸性哮喘中的残留血液嗜酸性粒细胞在很大程度上 resemble 未用抗IL-5治疗的健康个体的血液嗜酸性粒细胞。本研究的局限性包括未通过FACS定量残留血液嗜酸性粒细胞中IL-5受体水平以确定残留血液嗜酸性粒细胞对抗IL-5无反应是否可能与其低IL-5受体水平相关。此外，本研究仅依赖嗜酸性粒细胞基因表达谱确定抗IL-5对残留嗜酸性粒细胞功能的影响，因此本研究不能排除抗IL-5可能对与嗜酸性粒细胞基因表达不直接相关的替代残留血液嗜酸性粒细胞功能（即粘附、增殖、颗粒介质释放、LTC4产生等）有影响。

还进行了抗IL-5通路生物制剂对最近描述的稳态（hEOs）和炎症（iEOs）嗜酸性粒细胞亚群影响的研究，指定为CD62L高hEOs或CD62L低iEOs。通过流式细胞术评估表面CD62L蛋白测量了用mepolizumab或benralizumab治疗的重症哮喘患者的外周血hEOs和iEOs。Mepolizumab耗竭iEOs，并降低循环嗜酸性粒细胞存活率，在重症哮喘中但保留循环hEOs残留群。这些结果在某些方面类似于另一项描述用mepolizumab治疗的重症哮喘患者中残留血液嗜酸性粒细胞持续存在的研究。相比之下，benralizumab（靶向IL-5受体）耗竭 both iEOs and hEOs。较高的iEO丰度和嗜酸性粒细胞存活率与mepolizumab治疗后较差的临床结果相关。监测循环嗜酸性粒细胞表型和存活率是否有用以预测重症哮喘中IL-5靶向治疗的生物治疗反应需要进一步研究。

Initial Intervention Studies Targeting IL-5 in Asthma Disappoint

早期临床研究调查抗IL-5抗体作为未选择哮喘患者（即， irrespective of 嗜酸性粒细胞水平）的治疗显示有限的临床疗效。

一项用抗IL-5（SCH 55700）作为单剂量静脉给药的初始临床研究在一小组难治性哮喘患者中进行，所有患者均服用高剂量ICS和/或口服皮质类固醇。研究表明抗IL-5减少血液嗜酸性粒细胞，并且在给予的剂量之一中，对改善FEV₁有 small but significant transient benefit，但不在任何其他临床结果中。

几年后，抗IL-5（本研究为mepolizumab）的 efficacy 在362名中度至重度哮喘患者中研究，这些患者哮喘控制不佳，以两个剂量（250 mg或750 mg IV，每月一次，共三个剂量），该研究有足够效力发现 peak expiratory flow (PEF) 的临床有用改善。Mepolizumab减少血液和痰嗜酸性粒细胞但未改善PEF或任何其他临床结果， renewing concerns from this and prior studies about whether eosinophils and IL-5 was an important target。有趣的是，mepolizumab 750-mg治疗组有哮喘急性加重率下降趋势（P = 0.065），因为未来显示抗IL-5在哮喘中阳性作用的研究以哮喘急性加重为主要结果效力。此外，由于这项持续性哮喘研究未使用嗜酸性粒细胞水平作为进入标准，未来哮喘研究修改进入标准以包括增加的嗜酸性粒细胞。

Support for the Link Between Eosinophils and Asthma Exacerbations

几项研究表明哮喘气道中存在嗜酸性粒细胞炎症，并且症状性哮喘患者BAL中增加的嗜酸性粒细胞与BAL中增加的IL-5相关。痰嗜酸性粒细胞增多在哮喘急性加重发作前几周发展，表明嗜酸性粒细胞在哮喘急性加重的发展中起作用。此外，研究证明针对正常化诱导痰嗜酸性粒细胞计数的哮喘治疗策略减少哮喘急性加重和住院，支持嗜酸性粒细胞和哮喘急性加重之间的联系。然而，在本研究中，由于哮喘治疗策略包括当痰嗜酸性粒细胞计数增加时调整吸入性皮质类固醇剂量，吸入性皮质类固醇治疗策略不仅可减少痰嗜酸性粒细胞，还可减少与哮喘急性加重相关的其他炎症细胞和通路。

由于使用血液嗜酸性粒细胞水平而非痰嗜酸性粒细胞水平更容易识别具有气道嗜酸性粒细胞增多的哮喘患者进入靶向嗜酸性粒细胞治疗的临床试验，研究试图定义预测痰嗜酸性粒细胞增多的血液嗜酸性粒细胞水平。一项研究调查使用外周血嗜酸性粒细胞水平检测不同成人哮喘表型中痰嗜酸性粒细胞增多（≥3%）的准确性显示，血液嗜酸性粒细胞水平0.34–0.73×10⁹ eosinophils/L对预测痰嗜酸性粒细胞增多具有95%上阈值特异性，而血液嗜酸性粒细胞水平<0.09×10⁹ eosinophils/L与研究中336名哮喘患者92%无气道嗜酸性粒细胞增多相关。其他研究显示，血液嗜酸性粒细胞增多 cutoff >0.45×10⁹ eosinophils/L可有用预测接受高水平治疗的10名重症哮喘患者中9名的痰嗜酸性粒细胞增多（>2%）。外周血嗜酸性粒细胞计数≥400/μL是随后一年中哮喘急性加重的风险因素。靶向嗜酸性粒细胞的生物制剂的临床试验使用了各种外周血嗜酸性粒细胞计数（例如150、300或400 eosinophils /μL）作为具有嗜酸性粒细胞炎症的重症哮喘患者的进入标准。用作进入标准的嗜酸性粒细胞血液计数越低（即150 eosinophils/μL），识别足够研究受试者进入研究越容易。然而，较低的嗜酸性粒细胞血液计数与增加的痰嗜酸性粒细胞计数相关性不佳，因此这些研究可能招募了没有显著嗜酸性粒细胞气道炎症的受试者，这些受试者不会受益于靶向嗜酸性粒细胞的生物制剂。

Clinical Trials of Anti-IL-5 or Anti-IL-5 Receptor α in Severe Eosinophilic Asthma Demonstrate Effectiveness

在抗IL-5在中度至重度哮喘患者中的初始研究失望后，这些患者尽管使用ICS仍有持续性症状且未基于嗜酸性粒细胞计数 enrolled，几项大规模研究基于嗜酸性粒细胞计数招募哮喘患者，并使用哮喘急性加重作为主要终点证明抗IL5在具有嗜酸性粒细胞炎症的哮喘中的显著有效性。以下是抗IL-5（mepolizumab或reslizumab）和抗IL-5受体α抗体（benralizumab）的关键研究，证明它们在具有嗜酸性粒细胞炎症的哮喘中的有效性，并导致其监管批准（表1）。这三种生物制剂的比较哮喘结果总结在表2中。

Mepolizumab (Anti-IL-5)

Mepolizumab是一种人源化IgG1抗体，以高亲和力结合IL-5，阻止IL-5与IL-5受体的α单元结合，从而抑制下游IL5受体信号传导。

Haldar等和Nair等在2009年NEJM上发表的两项 companion studies 证明了mepolizumab的有效性，当哮喘患者基于具有嗜酸性粒细胞炎症 enrolled 且主要终点是哮喘急性加重频率时。

Haldar et al (NEJM 2009)

在这项难治性嗜酸性哮喘（痰嗜酸性粒细胞>3%）和复发性严重哮喘急性加重史的研究中，哮喘患者接受每月一次 either 750 mg mepolizumab静脉注射（29名受试者）或安慰剂（32名受试者）输注，持续1年。主要结果指标是每名受试者的严重哮喘急性加重次数。Mepolizumab与严重哮喘急性加重相比安慰剂显著减少57%（2.0 mepolizumab vs 3.4 placebo，每名哮喘平均急性加重），并与哮喘生活质量问卷（AQLQ）评分显著改善35%相关。Mepolizumab显著降低血液和痰中的嗜酸性粒细胞计数。Mepolizumab未改善哮喘症状、使用支气管扩张剂后的FEV₁或气道高反应性。

Nair et al (NEJM 2009)

这项对20名哮喘患者的小型研究检查了mepolizumab在具有痰嗜酸性粒细胞增多（>3%）和尽管持续口服泼尼松治疗仍有持续性气道症状的哮喘患者亚组中的泼尼松节约效应。研究的主要结果是哮喘急性加重和泼尼松剂量减少的平均值作为最大可能减少的百分比。九名哮喘患者接受mepolizumab（五次每月IV输注750 mg），11名哮喘患者接受安慰剂。安慰剂组相比mepolizumab组哮喘急性加重次数显著增加（12 vs 1哮喘急性加重）（P = 0.002）。安慰剂组中九次哮喘急性加重与哮喘急性加重时痰嗜酸性粒细胞增多相关，而仅一名接受mepolizumab的患者有一次哮喘急性加重，且此发作与痰嗜酸性粒细胞增多无关。接受mepolizumab的哮喘患者能够减少其泼尼松剂量约83%，而安慰剂组约47%（P = 0.04）。Mepolizumab的使用与痰和血液嗜酸性粒细胞数量显著减少相关。

DREAM Study (Pavord et al, Lancet 2012)

DREAM研究（Mepolizumab剂量范围疗效和安全性研究）是一项大型多中心研究（81个中心），涉及621名重症哮喘患者，调查mepolizumab是否减少具有复发性严重哮喘急性加重史和嗜酸性粒细胞炎症迹象（痰嗜酸性粒细胞>3%或血液嗜酸性粒细胞>0.3×10⁹ per L）患者的哮喘急性加重（主要终点）。哮喘患者接受13次静脉mepolizumab（75 mg、250 mg或750 mg）或匹配安慰剂输注，每4周一次。临床显著哮喘急性加重率在安慰剂组为每患者每年2.4次。Mepolizumab相比安慰剂显著减少哮喘急性加重频率48%（75 mg mepolizumab）、39%（250 mg mepolizumab）和52%（750 mg mepolizumab）。Mepolizumab减少血液和痰嗜酸性粒细胞计数，并在12个月内耐受良好。然而，尽管mepolizumab显著减少哮喘急性加重率，mepolizumab对FEV₁和AQLQ和哮喘控制问卷（ACQ）评分仅有 small effects，这些通常与安慰剂报告无显著差异。

Mepolizumab Large Scale Studies for FDA Approval in USA

2015年，Mepolizumab成为美国第一个靶向嗜酸性粒细胞的生物制剂，被FDA批准作为重症嗜酸性哮喘的附加治疗。批准基于两项大规模III期研究结果，包括MENSA（Mepolizumab作为重症哮喘患者的辅助治疗）和SIRIUS（用Mepolizumab减少类固醇研究）临床试验，下文描述。

MENSA (Ortega et al, NEJM 2014)

MENSA研究检查mepolizumab（75 mg IV或100 mg皮下相比安慰剂）是否可减少571名具有复发性哮喘急性加重（过去一年至少两次哮喘急性加重）和尽管高剂量吸入糖皮质激素仍有嗜酸性粒细胞炎症证据（筛查时外周血嗜酸性粒细胞≥150 cells/μL，或过去一年≥300 cells/μL）的哮喘患者的哮喘急性加重（主要结果）。Mepolizumab显著减少哮喘急性加重率约47%在接受静脉mepolizumab的哮喘患者中，和约53%在接受皮下mepolizumab的哮喘患者中，与接受安慰剂者相比。Mepolizumab治疗还导致次要结果改善，包括FEV₁增加约100 mL greater in patients receiving mepolizumab than in those receiving placebo，以及5项哮喘控制问卷（ACQ-5）和圣乔治呼吸问卷（SGRQ）改善。

SIRIUS (Bel et al, NEJM 2014)

SIRIUS研究（用Mepolizumab减少类固醇研究）比较了mepolizumab（100 mg皮下每四周一次，持续五个月，相比安慰剂）在135名重症嗜酸性哮喘受试者（定义如MENSA研究）中的糖皮质激素节约效应。主要结果是从基线到第20至24周口服泼尼松剂量减少程度、哮喘控制缺乏或退出治疗。研究开始时口服泼尼松平均剂量在mepolizumab组为12.5 mg，安慰剂组为15 mg。Mepolizumab允许从基线泼尼松剂量显著减少50%，与安慰剂组无减少相比（P = 0.007）。尽管mepolizumab组哮喘患者减少泼尼松剂量，mepolizumab组年化哮喘急性加重率相对减少32%（与安慰剂相比），并且哮喘控制问卷5测量的哮喘症状显著减少0.52点（其中最小临床重要差异为0.5点）。因此，mepolizumab具有显著糖皮质激素节约效应，无哮喘控制恶化。然而，尽管mepolizumab允许从基线泼尼松剂量显著减少50%，这50%减少将 equates to 从12.5 mg泼尼松基线剂量平均减少至mepolizumab五个月后平均剂量6.25 mg泼尼松。应注意，mepolizumab组比安慰剂组更多患者口服泼尼松剂量减少90%至100%（23% vs 11%）和减少70%至小于90%（17% vs 8%）。因此，mepolizumab治疗的重症哮喘患者子集（23%）能够逐渐减少90%至100%的口服泼尼松剂量。

Mepolizumab is Not FDA Approved to Reduce Oral Corticosteroids

尽管有证据表明mepolizumab能够减少重症嗜酸性哮喘中的口服皮质类固醇，mepolizumab目前未获FDA批准用于此适应症。Mepolizumab被FDA批准作为6岁及以上成人和儿科重症哮喘且具有嗜酸性表型的附加维持治疗（表1）。

MUSCA (Chupp et al, Lancet Resp Medicine 2017)

MUSCA研究旨在检查mepolizumab在重症嗜酸性哮喘中对健康相关生活质量的影响，以圣乔治呼吸问卷（SGRQ）为主要结果。Mepolizumab（100 mg皮下；n = 274名受试者）与安慰剂（n = 277名受试者）比较，每4周一次，持续6个月。哮喘患者还必须有过去12个月至少两次哮喘急性加重史才能进入研究，以及嗜酸性粒细胞增多证据（筛查时外周血嗜酸性粒细胞>150 cells/μL，或过去一年>300 cells/μL）。Mepolizumab治疗导致SGRQ总分显著改善（?15.6 mepolizumab vs ?7.9 placebo），并且相比安慰剂临床显著哮喘急性加重显著减少58%。

Post-Hoc Analysis of DREAM and MENSA Demonstrate Close Relationship Between Baseline Blood Eosinophil Count and Response to Mepolizumab

DREAM和MENSA研究的事后分析显示基线血液嗜酸性粒细胞计数与mepolizumab临床疗效密切相关。结合两项研究结果，mepolizumab总体哮喘急性加重率减少47%。当按基线嗜酸性粒细胞计数分层时，mepolizumab减少哮喘急性加重从基线血液嗜酸性粒细胞计数>150 eosinophils/μL患者的52% progressive increases to