基于系统性免疫炎症指数与血糖波动的2型糖尿病绝经后女性骨质疏松风险预测模型的构建与验证

本研究通过回顾性分析，构建并验证了包含年龄、BMI、系统性免疫炎症指数（SII）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和血糖变异系数（CV）的诺莫图（nomogram）模型，用于预测2型糖尿病（T2DM）绝经后女性骨质疏松（OP）风险。模型显示SII和CV为独立危险因素，而BMI和FT3为保护因素，C-index达0.842，为临床早期筛查高危人群提供了量化工具。

　　

摘要

本研究旨在探讨2型糖尿病（T2DM）绝经后女性中血液生物标志物和血糖波动与骨质疏松（OP）风险的相关性，并构建预测OP的诺莫图模型。基于双能X线吸收测定法（DXA）的骨密度（BMD）结果，将参与者分为OP组（BMD T值≤?2.5 SD）和非OP组（BMD T值>?2.5 SD）。通过逻辑回归分析探索潜在危险因素，并构建诺莫图预测OP风险。模型的区分度和校准度通过一致性指数（C-index）、曲线下面积（AUC）和校准曲线进行评估。

方法

研究纳入2018年1月至2023年12月期间在安徽医科大学附属合肥医院收治的381名T2DM绝经后女性，其中OP组147人，非OP组234人。收集临床数据包括年龄、糖尿病病程、绝经年限、高血压史、糖尿病家族史、胰岛素使用史、骨折史等，以及实验室指标如白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白水平、红细胞分布宽度变异系数（RDW-CV）、红细胞分布宽度标准差（RDW-SD）、血小板分布宽度、血钙、肌酐、尿酸、白蛋白、碱性磷酸酶、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA_1c）、C肽（空腹）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）、游离甲状腺素（FT₄）、促甲状腺激素（TSH）和动态血糖监测中的血糖变异系数（CV）。系统性免疫炎症指数（SII）计算公式为：中性粒细胞计数（×10⁹/L）×血小板计数（×10⁹/L）/淋巴细胞计数（×10⁹/L）。统计分析采用SPSS 26.0和R v.4.3.0软件，包括Kolmogorov-Smirnov检验、Levene检验、独立样本t检验、Mann-Whitney U检验、χ2检验、Pearson或Spearman相关分析、限制性立方样条（RCS）曲线、多因素逻辑回归分析、诺莫图构建、ROC曲线、C-index、校准曲线、Hosmer-Lemeshow检验和决策曲线分析（DCA）。

结果

相关性分析显示，年龄与SII呈显著正相关（r=0.139，P=0.007），BMI与CV呈显著负相关（r=?0.255，P<0.001）。SII和CV与OP呈正剂量反应关系，而FT₃呈负剂量反应关系。多因素逻辑回归分析显示，年龄（OR=1.088，95% CI 1.052–1.125，P<0.001）、BMI（OR=0.772，95% CI 0.702–0.848，P<0.001）、SII（OR=1.004，95% CI 1.003–1.005，P<0.001）、FT₃（OR=0.529，95% CI 0.280–0.998，P=0.049）和CV（OR=1.051，95% CI 1.007–1.097，P=0.022）是OP的独立影响因素。亚组分析显示，SII与OP的相关性主要发生在年龄≥60岁的个体中，FT₃与OP的相关性主要发生在年龄≥70岁或BMI<24 kg/m²的个体中，CV与OP的相关性主要发生在年龄<60岁、无胰岛素使用史、无骨折史或BMI<24 kg/m²的个体中。基于年龄、BMI、SII、FT₃和CV构建的诺莫图模型C-index为0.842（95% CI 0.801–0.883），校准曲线显示预测概率与实际概率高度一致（Hosmer-Lemeshow χ2=10.234，P=0.2490），DCA显示模型具有良好的临床适用性。

讨论

OP是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征的慢性全身性骨病，导致骨脆性增加和骨折易感性增高，尤其在55岁以上女性和65岁以上男性中更为常见。T2DM和绝经均是OP的危险因素，绝经后女性每天流失20 mg钙，绝经十年后OP风险增加2-3倍。衰老和绝经后雌激素缺乏是骨量丢失和骨结构变化的主要原因，而T2DM相关的代谢异常如脂肪组织增加、体重减轻、高血糖状态、血糖波动、晚期糖基化终末产物（AGEs）形成、慢性肾病和钙-甲状旁腺激素（PTH）-维生素D代谢紊乱也可能参与其中。系统性免疫和慢性炎症状态与OP密切相关，内分泌和自身免疫性疾病（如甲状腺功能障碍、糖尿病、类风湿关节炎和多发性硬化）导致的代谢变化或组织功能障碍会引起慢性炎症状态，加剧免疫细胞对骨细胞代谢和生理的影响。中性粒细胞可通过释放活性氧（ROS）和RANKL信号通路在雌激素缺乏时增强破骨细胞生成和成骨细胞凋亡。SII作为一种基于中性粒细胞、淋巴细胞和血小板的复合指标，反映了全身免疫和炎症状态，高SII水平表示高炎症状态和弱免疫反应。本研究发现SII和CV是OP的独立危险因素，而BMI和FT₃是保护因素，与既往研究一致。低BMI是OP的常见风险因素，高BMI可能有助于维持骨量，但肥胖会增加心血管事件风险和关节负担。血糖波动指标如CV独立于HbA_1c，反映个体血糖变化，高CV水平与OP风险增加相关。甲状腺激素对骨代谢的影响存在争议，本研究显示正常范围内高FT₃水平对OP有保护作用，具体机制尚不明确。

结论

SII、年龄和CV是T2DM绝经后女性OP的危险因素，而BMI和FT₃是保护因素。基于这些因素构建的诺莫图模型在预测OP风险方面表现出良好的效能，为临床早期筛查和高危人群干预提供了实用工具。

伦理声明

本研究经安徽医科大学附属合肥医院伦理委员会批准（批准号2019-SR-084），所有参与者均知情同意。

作者贡献

所有作者均对研究构思、设计、实施、数据获取、分析解释、稿件起草和修订做出贡献，同意投稿并对工作负责。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

数据共享

本研究数据可根据合理要求从通讯作者Yong-Hong Cao处获取。