综述：肾细胞衰老在糖尿病肾病中的作用：机制与治疗进展

本综述系统阐述了细胞衰老（Cellular Senescence）在糖尿病肾病（DKD）中的核心作用，聚焦高血糖通过氧化应激、线粒体损伤、内质网应激（ERS）、炎症等多通路诱导肾细胞衰老的分子机制，并评述了以天然产物为代表的多靶点干预策略，为DKD防治提供了新视角。

　　

细胞衰老的特征

细胞衰老是一种稳定的细胞周期停滞状态，是细胞应对累积损伤的适应性反应。其典型生物学标志包括：形态上细胞体积增大、核质比降低；分子层面出现细胞周期抑制蛋白P16^INK4a和P21^CIP1的持续激活、DNA损伤标志物γH2AX焦点聚集、核纤层蛋白Lamin B1下调以及衰老相关异染色质 foci（SAHF）形成。衰老细胞还分泌衰老相关分泌表型（SASP），包含IL-6、IL-1β、TGF-β等炎症因子，通过自分泌和旁分泌作用放大局部炎症并诱导旁邻细胞衰老。代谢重编程也是衰老特征之一，表现为NAD⁺/NADH比率下降和谷氨酰胺分解抑制。最常用的衰老检测标志是衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）在pH6.0条件下的活性升高。

DKD中肾细胞衰老的分子机制

高血糖微环境通过多种相互交织的机制驱动肾脏主要细胞类型（包括肾小管上皮细胞、足细胞、系膜细胞和内皮细胞）的衰老进程。

氧化应激促进细胞衰老

高血糖诱导线粒体功能障碍导致活性氧（ROS）过量生成，超出内源性抗氧化系统清除能力。过量ROS通过直接损伤DNA或氧化修饰衰老相关蛋白，激活细胞周期停滞相关信号通路。此外，ROS还能激活自噬和MAPK等应激通路，与炎症及代谢紊乱信号协同促进衰老表型。在肾小管上皮细胞中，SGLT2激活参与该过程，其抑制剂可通过NRF2抗氧化通路改善衰老。足细胞中，高血糖通过GSK3β介导的NRF2磷酸化促进其核输出和降解，加剧氧化应激。系膜细胞中Ras-ERK1/2通路激活及内皮细胞中M1巨噬细胞浸润均通过ROS-MAPK轴加速衰老。

线粒体损伤与细胞衰老

线粒体功能障碍是细胞衰老的核心特征，涉及线粒体自噬（mitophagy）失衡、生物合成及动力学调节异常。高血糖特异性抑制肾小管上皮细胞中线粒体自噬活性，导致损伤线粒体积累，其中OPTN介导的线粒体自噬抑制与DKD进展直接相关。YME1L下调通过减少BCL2L13与LC3结合破坏线粒体自噬。足细胞中GPR124缺失通过FAK信号导致线粒体动力学失衡，加速衰老。

炎症反应与细胞衰老

慢性炎症与细胞衰老形成恶性循环。高血糖微环境激活IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子，触发炎症信号通路异常活化，诱导肾脏SASP相关因子释放。M1巨噬细胞等免疫细胞浸润通过炎症信号通路加剧衰老。分子机制上，高血糖诱导的Hedgehog互作蛋白（HHIP）过表达既通过刺激SGLT2增加细胞内葡萄糖积累，又直接促进肾小管上皮细胞SASP分泌。Parkin抑制减少GATA4泛素化，促进GATA4/GAS1信号，加剧炎症并直接诱导细胞周期停滞。

表观遗传修饰与细胞衰老

非编码RNA、泛素化修饰、乳酸化修饰和m⁶A修饰等表观遗传机制协同调控DKD肾细胞衰老。高血糖环境可促进组蛋白乳酸化水平，抑制泛素化系统的蛋白质质量控制功能导致GATA4等衰老相关转录因子异常积累。miR-126、miR-23b-3p等非编码RNA通过靶向AKT-P53、PAK2等关键信号节点放大衰老表型。m⁶A阅读蛋白YTHDF1通过介导自噬负调控因子Rubicon的m⁶A修饰诱导肾细胞衰老。

内质网应激、自噬受损、铁代谢紊乱与细胞衰老

蛋白稳态失衡在细胞衰老中扮演重要角色，其核心机制与内质网应激（ERS）和非折叠蛋白反应（UPR）异常激活密切相关。高血糖导致内质网腔内未折叠蛋白异常积聚，持续激活ERS，其中ATF4/P16轴异常激活直接诱导肾小管上皮细胞衰老并促进纤维化。高血糖还通过抑制自噬流破坏细胞器清除功能，同时 disrupt铁稳态引起铁超载，两者协同加剧肾小管上皮细胞或系膜细胞DNA损伤，加速细胞衰老。

细胞周期停滞与细胞衰老

细胞周期停滞是DKD中细胞衰老的核心执行步骤，整合多维病理信号驱动肾细胞衰老进程。高血糖既可间接通过氧化应激、线粒体损伤、ERS等通路激活，也可直接调控关键细胞周期蛋白，将细胞锁定于周期停滞状态。肾小管上皮细胞中CYP24A1异常高表达 disrupt维生素D稳态诱导G1期停滞；E2F1和P-STAT3表达促进衰老相关蛋白调控。Glis1下调增加KAT5与组蛋白结合能力促进组蛋白乳酸化。DcR2通过促进PRDX1磷酸化水平影响细胞周期。系膜细胞中高血糖通过端粒功能障碍-P53-P21-Rb信号级联和JAK/STAT通路诱导G1期停滞，并抑制AMPK信号导致连接蛋白43表达下调。

靶向细胞衰老的治疗策略

针对细胞衰老的治疗策略主要包括干预关键基因或核心机制、常用降糖药物、衰老治疗（senotherapy）以及中药和天然活性成分。

针对关键基因或核心机制的干预

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（如丙戊酸）通过诱导组蛋白乙酰化及调节DNA和组蛋白甲基化状态改善衰老。β-羟基丁酸通过靶向GSK3β促进NRF2核转位激活抗氧化反应。褪黑素通过抑制STAT3磷酸化减轻肾细胞衰老和凋亡。铁螯合剂deferasirox prevent肾脏铁积聚和巨噬细胞浸润。脂质体氯膦酸盐作为巨噬细胞清除剂通过调节GDF-15和Klotho改善免疫衰老。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸显著减轻高糖诱导的肾小球内皮细胞衰老。

常用降糖药物

二甲双胍通过下调P21表达和抑制SA-β-gal活性延缓衰老进程，其机制与调节Keap1/Nrf2信号通路、增强线粒体自噬活性和抗氧化应激能力相关。SGLT2抑制剂（如达格列净、卡格列净）除降糖外还通过增加血浆β-羟基丁酸水平，经NRF2核转位介导的抗氧化途径发挥治疗作用，并能抑制DKD条件下诱导肾小管上皮细胞衰老的HHIP过表达。

衰老治疗

Senolytic药物达沙替尼和槲皮素（D+Q）组合是首个进入人体临床研究的衰老干预方案，可降低脂肪组织和皮肤中SA-β-gal阳性及P16/P21表达，并抑制血液中IL-1α、IL-6等炎症细胞因子，改善全身炎症状态。

中药和天然活性成分

中药复方和天然活性成分通过多机制展现改善DKD肾细胞衰老的潜力。肾康注射液（含黄芪、大黄、红花、丹参）抑制SAHF形成，降低P16、P21表达和SA-β-gal活性，抑制促衰老分子mTOR和p66Shc上调， counter抗衰老分子Klotho、SIRT1和PPARγ下调。黄芪复方颗粒（含黄芪、生地、山药、丹参）通过上调SIRT1/FOXO1信号通路减轻线粒体损伤。肾衰方衰方（含黄芪、当归、大黄、鳖甲等）通过调节α-Klotho介导的自噬改善肾小管上皮细胞衰老。缩泉益肾方（含益智仁、乌药、茯苓、苍术、丹参、赤芍、天花粉）通过调节YTHDF1介导的Rubicon m⁶A修饰促进自噬。益智仁调控PI3K/AKT和SRC/STAT3信号通路减少炎症细胞浸润。茶多酚通过调节miR-126和AKT-P53-P21信号通路延缓系膜细胞衰老。白藜芦醇和槲皮素增加SMP30蛋白表达。绿原酸通过生物信息学识别为潜在治疗剂。橄榄苦苷上调cGMP–PKG信号通路同时下调P53等衰老相关通路。淫羊藿苷通过miR-23b-3p靶向PAK2延缓肾小管上皮细胞衰老。