肥胖与性别对胰腺导管腺癌术后肝转移及生存期的交互影响：一项手术优先策略的前瞻性队列研究

本刊推荐：本研究深入探讨了肥胖（BMI≥30）与生物性别对接受前期手术的胰腺导管腺癌（PDAC）患者预后的交互影响。研究发现，肥胖女性患者术后肝转移累积发生率最低（12个月13%，24个月15%），中位总生存期最长（37个月），且该优势与手术质量、辅助治疗或肿瘤突变谱无关，提示宿主免疫、代谢和激素微环境的关键作用。

　　

研究背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其预后极差，五年生存率不足10%。尽管手术切除是目前唯一可能治愈的手段，但术后高复发率仍是临床面临的重大挑战。近年来，肥胖与癌症的关系备受关注，流行病学研究显示肥胖（BMI≥30）与胰腺癌发病率呈正相关，且早年肥胖会增加患病风险并导致更早发病。然而，关于肥胖对PDAC患者生存结局的影响，现有研究结论不一，部分显示肥胖与改善生存相关，另一些则指出在局部晚期和转移性患者中肥胖与更差预后相关。此外，生物性别在PDAC中的作用也逐渐显现，有研究表明晚期患者中男性与更差的总生存期（OS）相关。鉴于肥胖与性别在宿主免疫和癌症病理生理中的复杂交互作用，本研究假设两者共同影响PDAC患者的肝转移和生存结局，并旨在探讨在接受前期手术的PDAC患者中，肥胖与性别对肝复发和OS的关联。

研究方法

本研究经机构审查委员会批准后，回顾性分析了2012年至2022年在纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）接受前期手术且病理确诊为PDAC的939例患者。排除标准包括非PDAC诊断或接受新辅助化疗者。临床资料来源于前瞻性维护的数据库，收集了人口统计学、围手术期变量、病理结果和肿瘤突变分析数据。肥胖定义为BMI≥30 kg/m²，并根据CDC和WHO标准进一步分为肥胖I级（30–34.9）、II级（35–39.9）和III级（≥40）。总生存期（OS）从手术日计算至死亡或末次随访，采用Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析。肝复发累积发生率通过累积发生率函数估计，并将死亡或其他部位复发作为竞争事件。肿瘤突变分析使用MSK-IMPACT测序平台，检测癌症相关基因的突变、拷贝数变异和重排。统计分析使用R软件（版本4.3.2），显著性水平设为p<0.05。

研究结果

患者基线特征显示，中位年龄70岁，52%为男性，88%为白人，中位BMI 26.2 kg/m²，24%患者肥胖（BMI≥30）。肥胖与非肥胖组在年龄、性别、种族和Charlson合并症指数（CCI）上分布相似。围手术期变量中，73%患者行胰十二指肠切除术，3-5级并发症率12%，肥胖患者手术时间、估计失血量和住院时间更长，但并发症率和辅助治疗启动率无差异。病理方面，多数肿瘤为中分化（66%），常见血管侵犯（76%）和神经周围侵犯（92%），AJCC第八版分期以T2（65%）、N1（40%）和N2（34%）为主，阴性手术切缘率59%。淋巴结检出中位数22枚，阳性中位数2枚，各组间病理变量无差异。

中位随访38.3个月，记录659例死亡。全队列1年、3年和5年OS分别为83%、44%和26%，中位OS31个月。男性中位OS27个月，女性34个月；肥胖与非肥胖组中位OS均为31个月。按肥胖和性别分层后，肥胖女性中位OS最长（37个月），非肥胖女性33个月，非肥胖男性27个月，肥胖男性27个月。多变量分析显示，与肥胖女性相比，肥胖男性死亡风险显著增高（HR 1.56, 95% CI 1.12–2.18, p=0.009）。其他与OS显著相关的因素包括血管侵犯、神经周围侵犯、T分期、N分期、切缘状态和CCI评分。

复发分析中，900例患者有复发数据，共641例复发，其中肝转移234例（36.5%），肺转移117例，腹膜转移95例，其他远处部位73例，局部复发122例。全队列12个月和24个月肝复发累积发生率分别为20%和25%。分层分析显示，肥胖女性肝复发率最低（12个月13%, 95% CI 7.2%–20%; 24个月15%, 95% CI 8.7%–23%），与其他组相比显著降低（p=0.027）。以肥胖女性为参照，非肥胖女性（HR 1.83, p=0.034）、非肥胖男性（HR 1.99, p=0.015）和肥胖男性（HR 2.42, p=0.004）肝复发风险均显著增高。

肿瘤突变分析在481例患者（51%）中进行，常见突变基因包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、ARID1A和CDKN2B，常见 altered pathways 涉及p53、细胞周期、TGFβ、Wnt和PI3K信号通路。各组间基因和通路突变频率无显著差异，表明观察到的结局差异并非由肿瘤分子特征驱动。

讨论

本研究首次报道了肥胖与性别对PDAC术后结局的交互影响，揭示肥胖女性具有最低的肝转移率和最长的生存期。这一发现不能归因于手术质量、辅助治疗或肿瘤突变谱，提示宿主因素如免疫、代谢和激素环境的关键作用。近年来，肥胖与性别在癌症中的差异效应备受关注，例如在黑色素瘤免疫治疗中肥胖男性反应更佳，机制研究指向瘦素信号介导的T细胞耗竭。在PDAC中，免疫治疗无效，但肝转移作为常见复发部位，其形成机制复杂。近期研究显示，男性PDAC患者肝转移率更高，可能与金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP1）表达增加相关。此外，肥胖相关脂肪肝可能促进乳腺癌和黑色素瘤肝转移，但在本研究中，肥胖女性反而显示保护效应，可能与激素机制相关。动物模型表明，外源性雌激素可逆转肥胖雌性小鼠的肿瘤生长，而高脂饮食诱导的肝癌在雄性小鼠中更明显，支持性别特异性代谢和激素影响。

本研究局限性包括回顾性设计的选择偏倚、影像学检测复发的潜在误差（肥胖和化疗可能影响肝转移检出），以及缺乏诊断前BMI数据。术后10%死亡未记录复发，可能低估复发率。然而，OS差异支持结论的可靠性。未来需前瞻性研究验证，并深入探索机制，如雌激素信号、脂肪代谢和肝脏微环境在转移中的作用。

结论

总之，本研究首次明确肥胖与性别对PDAC切除术后肝转移和生存的交互影响，肥胖女性患者具有显著优势。这为个性化预后评估提供了框架，并强调了宿主因素在肝转移中的重要性，为针对代谢和免疫机制的干预策略奠定基础。