综述：肥胖与代谢失调在癌症风险中的作用

本综述系统探讨了肥胖（Obesity）与代谢失调（Metabolic Dysfunction）如何通过影响肿瘤发生（Tumorigenesis）的多个生物学进程（如基因组不稳定性、氧化应激及免疫微环境失衡等）增加癌症风险。作者重点介绍了美国国家癌症研究所（NCI）支持的“代谢失调与癌症风险计划（MeDOC）”的研究框架，并评述了用于研究乳腺癌（Breast Cancer）和结直肠癌（Colorectal Cancer）风险的多种小鼠模型（如GEMMs、AOM/DSS等），为肥胖相关癌症的机制研究与干预策略提供了重要见解。

　　

肥胖与代谢失调：癌症风险的隐藏推手

肥胖已成为全球性的健康威胁，全球超过14%的成年人和超过三分之一的美国人受到其影响。更重要的是，肥胖与超过13种癌症的风险增加以及更差的预后（包括死亡率上升）密切相关。本综述聚焦于美国国家癌症研究所（NCI）资助的“代谢失调与癌症风险计划（MeDOC）” consortium，探讨了肥胖与代谢功能紊乱在癌症风险中的重要性。

引言：全球肥胖流行与癌症风险

全球肥胖人群正呈指数级增长，预计到2035年，全球超过一半人口将超重或肥胖。在美国，超过40%的成年人超重或肥胖，这一数字预计到2030年将翻倍。肥胖已成为过去三十年中一个重大的公共卫生问题，近几十年来，其与癌症关联的研究日益受到关注。肥胖是至少13种不同癌症的风险因素。

肥胖的生物学基础与代谢紊乱

肥胖以脂肪组织（AT）过多为特征，其产生脂肪因子、细胞因子、趋化因子、代谢物和激素（如雌激素）。例如，大量研究表明，患有肥胖的绝经后妇女由于肥胖导致芳香化酶升高，从而在脂肪组织中将雄激素转化为雌激素，往往雌激素水平升高。雌激素水平升高不仅与患乳腺癌恶性肿瘤的风险增加有关，还与结直肠癌风险增加有关。

实验小鼠模型：研究风险与致癌作用的利器

癌症在一个既定的多阶段过程中发展，包括起始、促进、进展和转移。这些阶段高度协调，并依赖于多个促进肿瘤起始第一步的风险因素。起始阶段主要由肿瘤促进基因的突变触发，这使得细胞容易受到额外突变或微环境压力的影响，从而为恶性肿瘤生长奠定基础。

癌症起始模型

肿瘤的起始是健康细胞转变为有弹性的癌细胞的复杂过程。这一转变过程可由致癌物或肿瘤促进剂（癌基因的获得或肿瘤抑制基因的丢失）驱动，导致非癌细胞逐渐多阶段变为恶性肿瘤。

致癌剂诱导的小鼠模型

设计癌症风险小鼠模型的一种方法是促进DNA损伤和癌症起始。例如，DMBA是乳腺癌动物模型中广泛使用的致癌剂。DMBA通过细胞色素P450 1家族（Cyp2A1和Cyp2B1）和微粒体环氧化物水解酶代谢为其活性形式DMBA-3,4-二醇-1,2-环氧化物，该物质具有高反应性并与DNA共价结合。

基因工程小鼠模型（GEMM）

模拟人类癌症和癌症风险可能涉及将特定遗传改变故意引入小鼠DNA以模拟人类癌症的各个方面。这种“功能获得性”突变可以帮助我们研究癌症的阶段以及可以加速癌症发展的因素（如肥胖）。

移植或植入模型

肿瘤或细胞植入模型是主要用于研究癌症进展和转移的技术。植入研究涉及将体外培养的癌细胞或离体小肿瘤块移植到同系（同基因）或不同物种的生物体中，作为同种异体移植物或异种移植物。

代谢失调与癌症风险中测量的生物标志物

当设计研究调查癌症风险时，必须仔细选择和测量适当的生物标志物，作为风险的指标和/或潜在介质。最近在C57BL/6小鼠中发表的研究表明，肥胖会加速基因组不稳定性并诱导DNA损伤。

DNA损伤与基因组不稳定性

癌症起始涉及DNA突变和DNA修复机制的功能障碍，尤其是在基因组不稳定性加剧的状态下，这些突变会随着时间的推移而积累，促进健康细胞转化为癌细胞并推动肿瘤生长。

致癌信号通路

肥胖导致与代谢功能障碍相关的多种致癌通路激活。癌细胞激活众多致癌通路以促进存活（凋逃避免）、通过驱动细胞周期和分裂的增殖通路生长，以及通过上皮-间质转化通路激活导致细胞粘附丧失、运动性和迁移能力增强的转移。

氧化应激

众所周知，肥胖会导致氧化应激，对脆弱细胞造成损害并最终导致肿瘤性转化。肥胖中研究的活性氧（ROS）显著例子包括8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）、8-羟基鸟嘌呤（8-OHG）、羟基自由基（·OH）、超氧阴离子（O₂^?）、过氧化氢（H₂O₂）、过氧亚硝酸盐（ONOO^?）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）。

炎症、免疫抑制与抗肿瘤免疫

癌细胞通过失调促炎细胞因子、趋化因子和代谢物来诱导免疫系统功能障碍，从而降低抗肿瘤免疫的保护作用。因此，这些细胞因子（例如IL-1β、IL-6、TNF-α）的失调会促进局部和全身炎症以及ROS的产生。

肠道微生物组与菌群失调

肥胖导致肠道菌群失调，影响多种癌症的病因。事实上，肠道微生物组失调已独立地与癌症和肥胖相关联，新兴文献正在研究微生物作为肥胖与癌症之间联系的致病因子。

神经酰胺与脂毒性

肥胖和血脂异常的特征是过量脂质分子向外周组织的输送，通常超出其储存能力或能量需求，这在癌症风险中起关键作用。神经酰胺等鞘脂作为脂肪酸过量的脂毒性信号，引发肥胖的合并症，从而增加癌症风险。

设计肥胖相关癌症风险模型的挑战

虽然小鼠在生理上与人类相似且遗传高度相似，但必须注意它们显然是不同的物种。因此，在小鼠体内进行的实验发现可能不直接适用于人类，因为存在固有的生物学差异。

结论与未来方向

肥胖与癌症之间的关系复杂，涉及多种代谢、免疫、微生物和生理变化。专家们正在提出关于多余脂肪如何作为不同类型癌症起始的催化剂的问题。在此背景下，小鼠是理解这些机制的宝贵体内模型。