综述：肥胖相关癌症风险的小鼠模型

本综述系统探讨了肥胖与癌症风险的关联机制，重点介绍了饮食诱导肥胖（DIO）和遗传性肥胖小鼠模型在乳腺癌与结直肠癌研究中的应用。文章详细阐述了致癌物诱导（如DMBA/AOM-DSS）、基因工程（如C3(1)-T-antigen、Apcmin/+）及移植模型的设计原则，强调了肿瘤发生率（incidence）、潜伏期（latency）和多重性（multiplicity）等风险参数。作者团队来自美国国立癌症研究所（NCI）支持的MeDOC联盟，深入分析了肥胖微环境中DNA损伤、氧化应激（ROS）、炎症信号（如TNF-α/IL-6）、脂毒性（如ceramides）及肠道菌群失调等关键生物学过程，为靶向代谢干预策略提供了 preclinical 依据。

　　

肥胖与癌症风险的实验模型探索

肥胖已成为全球性健康威胁，与13种以上癌症风险增加密切相关。本文聚焦于美国国家癌症研究所（NCI）支持的“代谢功能障碍与癌症风险计划”（MeDOC consortium），系统回顾了用于研究肥胖相关癌症风险的小鼠模型，重点探讨乳腺癌和结直肠癌的机制与干预策略。

引言

全球肥胖人群呈指数级增长，预计到2035年超半数人口超重或肥胖。肥胖与代谢功能障碍（如胰岛素抵抗、脂代谢紊乱）通过多种机制促进癌症发生，包括激素失调（如雌激素水平升高）、慢性炎症和免疫微环境改变。尽管大多数临床前研究关注肿瘤进展或转移，但MeDOC联盟致力于揭示肥胖如何直接驱动癌症起始（initiation）阶段。

饮食诱导与遗传性肥胖模型

肥胖小鼠模型主要通过两种方式建立：遗传性模型（如Leptin或Leptin受体缺陷的db/db小鼠）和饮食诱导肥胖（DIO）模型（高脂饮食，HFD）。DIO模型通常使用脂肪供能占比45%–60%的定制饲料，并匹配低脂饮食（LFD）作为对照，以控制微量营养素变量。研究表明，不同脂肪组成（如饱和脂肪酸与n-3多不饱和脂肪酸）对癌症风险的影响差异显著，例如鱼油HFD虽诱导肥胖但不加速肿瘤生长，而可可脂HFD通过升高脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（A-FABP）促进乳腺肿瘤进展。

癌症起始的实验模型

癌症发生包含起始（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）多个阶段。研究癌症风险需量化肿瘤发生率（incidence）、潜伏期（latency）及癌前病变（如增生、异型增生）。常用方法包括致癌物暴露、基因编辑和肿瘤移植。

致癌物诱导模型

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  乳腺癌：联合使用甲羟孕酮（MPA）和7,12-二甲基苯并蒽（DMBA）可诱导雌激素受体阳性（ER+）乳腺肿瘤。DMBA经细胞色素P450酶（如Cyp2A1）代谢为DNA加合物，引发突变。在DIO C57BL/6J小鼠中，肥胖使肿瘤发生率从40%升至70%，并缩短潜伏期。

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  结直肠癌：氧化偶氮甲烷（AOM）联合葡聚糖硫酸钠（DSS）模拟炎症驱动结肠癌（CAC），而单独AOM可研究散发性结直肠癌。肥胖通过改变肠道菌群和屏障功能加速AOM诱导的肿瘤形成。需注意AOM剂量需根据体脂率调整，以避免实验偏差。

基因工程小鼠模型（GEMM）

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  乳腺癌：C3(1)-SV40 T抗原（C3-Tag）模型模拟三阴性乳腺癌（TNBC），肿瘤从导管原位癌（DCIS）逐步进展为侵袭性癌。肥胖通过肝细胞生长因子/c-MET（HGF/c-MET）信号通路加速肿瘤发生，而热量限制或低碳水饮食可逆转这一过程。MMTV启动子驱动的模型（如MMTV-PyMT、MMTV-TGF-α）也用于研究肥胖与肿瘤潜伏期的关联。

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  结直肠癌：Apc^min/+小鼠易发生肠道腺瘤，但易出现恶病质（cachexia）；Apc^1638N/+模型则更模拟 attenuated 家族性腺瘤性息肉病（FAP）。与肥胖db/db小鼠杂交后，肿瘤多重性（multiplicity）显著增加，机制涉及Wnt/β-catenin通路激活和菌群失调。

基因编辑与移植模型

CRISPR-Cas9技术可实现组织特异性基因敲除（如脂肪细胞MCP-1缺失延缓肿瘤生长）。移植模型（如乳腺原位接种E0771细胞或MC38结肠癌细胞）虽主要用于研究进展，但通过调整细胞接种数量可模拟“肿瘤扎根”（tumor take）失败的风险场景，反映免疫监视能力。

代谢失调与癌症风险的生物标志物

DNA损伤与基因组不稳定性

肥胖诱导活性氧（ROS）升高，导致DNA双链断裂（如53BP1焦点形成）和氧化损伤（如8-OHdG）。在癌旁组织中已观察到拷贝数变异和表观遗传修饰，提示肥胖创造促突变微环境。

致癌信号通路

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  乳腺癌：肥胖增强雌激素/ER信号和HGF/c-MET通路激活。

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  结直肠癌：Wnt/β-catenin通路核心分子β-catenin的核积累是肥胖驱动肿瘤发生的标志。

氧化应激

肥胖伴随超氧阴离子（O₂^?）、过氧化氢（H₂O₂）及脂质过氧化产物（如4-HNE）增加，导致DNA碱基修饰和线粒体功能障碍。

炎症与免疫抑制

肥胖脂肪组织富含M1型巨噬细胞、促炎细胞因子（TNF-α、IL-6）和免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞MDSC），造成“保护性免疫失败”，削弱抗癌监视。

肠道菌群与失调

肥胖改变菌群组成，增加革兰阴性菌（如脂多糖LPS生产者），通过肠屏障泄漏引发系统性炎症。粪便微生物移植（FMT）实验证实，肥胖供体菌群可加速受体小鼠肿瘤发生。

神经酰胺与脂毒性

肥胖时鞘脂类（如ceramides）积聚，诱导胰岛素抵抗和细胞应激（线粒体功能障碍、ROS生成），促进肠道干细胞增殖和癌前病变形成。

模型设计挑战与未来方向

小鼠与人类在代谢酶谱（如CYP450家族）、免疫细胞比例（中性粒细胞占比差异）及肿瘤异质性方面存在物种差异。新型遗传多样性模型（如BXD-BC小鼠）和人类化小鼠有望提升转化相关性。未来需整合多组学数据，揭示肥胖与癌症风险的动态交互网络，为精准预防提供依据。