LHX2通过重塑代谢与表观遗传交互网络驱动前列腺癌恶性演进及其靶向干预策略

本研究针对神经内分泌前列腺癌(NEPC)在去势抵抗阶段缺乏有效治疗方案的临床困境，揭示了转录因子LHX2通过介导糖酵解-组蛋白乳酸化修饰正反馈环路促进肿瘤进展的新机制。研究人员发现恩杂鲁胺耐药背景下糖酵解关键酶上调引发乳酸堆积，驱动组蛋白乳酸化修饰并激活LHX2表达，而LHX2进一步转录激活LDHA形成放大型循环。更重要的是，LHX2通过调控DNMT1表达重塑表观遗传景观，促进神经内分泌分化。研究首次发现抗病毒药物帕立瑞韦可直接靶向LHX2蛋白，为逆转NEPC耐药表型提供了创新治疗策略。

　　

在雄激素剥夺治疗背景下演化的神经内分泌前列腺癌(NEPC)具有高度侵袭性且缺乏有效治疗手段。本研究阐明糖酵解代谢与转录因子LHX2之间形成的正反馈循环机制：恩杂鲁胺通过抑制雄激素受体(AR)意外导致关键糖酵解酶上调，升高的糖酵解活性引起乳酸积累并诱发组蛋白乳酸化修饰，这种新型表观遗传修饰直接激活LHX2基因表达。值得注意的是，LHX2作为转录因子可反式激活乳酸脱氢酶LDHA基因，进一步放大乳酸生物合成。更深层的机制研究发现，LHX2能增强DNA甲基转移酶DNMT1的表达，从而促进神经内分泌相关基因表达并加速肿瘤生长。特别具有临床转化价值的是，抗病毒药物帕立瑞韦(paritaprevir)被证实可直接结合LHX2蛋白，有效抑制神经内分泌标志物表达并阻断肿瘤进展。这些发现不仅揭示了LHX2在协调NEPC发展中的核心作用，更为克服耐药性提供了新的治疗靶点。