柠檬酸合酶剪接变体CS-ΔEx4通过重塑TCA循环驱动结直肠癌进展的机制与靶向干预研究

来自未知机构的研究人员针对结直肠癌中TCA循环重编程机制展开研究，发现新型柠檬酸合酶剪接变体CS-ΔEx4通过与CS-FL形成异源复合体加速TCA循环通量，促进致癌代谢物2-羟基戊二酸积累并引发表观遗传调控，最终筛选出可特异性靶向该复合体的小分子抑制剂，为结直肠癌治疗提供新策略。

　　

代谢重编程（metabolic reprogramming）作为癌症标志性特征，尤其三羧酸循环（TCA cycle）的异常改变在肿瘤生长和转移中起关键作用。本研究鉴定出柠檬酸合酶（citrate synthase, CS）的新型剪接变体CS-ΔEx4，该变体在结直肠癌（colorectal cancer, CRC）组织中显著高表达，与标准全长异构体CS-FL相比，其表达水平与癌症复发和患者生存率降低密切相关。功能实验证实CS-ΔEx4能增强CRC细胞在体外和体内的恶性表型。机制研究表明，CS-ΔEx4在线粒体内与CS-FL形成异源复合体，通过改变经典CS的酶活性加速TCA循环通量，促使致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate, 2-HG）积累。这种代谢改变进一步引发表观基因组修饰（epigenomic modulations），驱动致癌基因特征的上调。通过计算机辅助筛选（in silico screening），研究人员发现一种小分子化合物能选择性抑制CS-ΔEx4/CS-FL异源复合体活性，对CS-FL同源二聚体无影响，并在CRC细胞系和类器官模型中表现出显著抗增殖效果。该研究不仅揭示了剪接变体介导的TCA循环重编程在结直肠癌进展中的作用机制，更为靶向代谢异常的治疗策略开发提供了新方向。