非竞争性LSD1抑制剂Seclidemstat通过逆转FET融合蛋白转录活性在多种肉瘤中展现广谱抗肿瘤作用

本研究首次系统证实非竞争性LSD1抑制剂Seclidemstat（SP-2577）在EWSR1::FLI1、EWSR1::ERG、EWSR1::WT1、EWSR1::ATF1及FUS::DDIT3等FET融合基因相关肉瘤中均能有效逆转致癌转录程序。通过13组RNA测序实验揭示其通过干扰LSD1非酶功能（而非催化活性）破坏融合蛋白与染色质调节复合物相互作用，为临床治疗侵袭性肉瘤提供了新的靶向策略。

　　

FET家族基因融合与肉瘤发生机制

FET家族RNA结合蛋白（FUS、EWSR1和TAF15）的基因易位是多种罕见肉瘤的分子标志。这些融合基因通常保留FET蛋白的氨基末端低复杂度结构域（LCD）和转录因子的DNA结合结构域（DBD），形成强效转录激活嵌合体。FET重排肉瘤具有突变负荷低但染色质调控广泛失调的特征，包括尤文肉瘤（EWSR1::FLI1）、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT，EWSR1::WT1）、透明细胞肉瘤（EWSR1::ATF1）和黏液样脂肪肉瘤（FUS::DDIT3）。这些恶性肿瘤预后差，尤其转移性和复发患者生存率极低，亟需新治疗策略。

非竞争性LSD1抑制剂的抗肿瘤活性

研究团队通过细胞活力检测发现，非竞争性LSD1抑制剂SP-2509和Seclidemstat对所有测试的FET重排肉瘤细胞系均显示纳摩尔级抑制活性（IC₅₀范围：30 nM-14.1 μM），而催化抑制剂OG-L002和无活性类似物SP-2513无此效应。值得注意的是，对融合阳性横纹肌肉瘤（FP-RMS）细胞系同样有效，表明该作用不限于FET重排肿瘤。Seclidemstat的稍低效力与其改良的药代动力学特性相关（N-甲基哌嗪取代吗啉环）。

转录组学揭示作用机制

通过批量RNA测序（13组实验）分析发现：

1. 1.

   Seclidemstat处理48小时后引起数千个基因表达变化，在各类肉瘤中均显著逆转FET融合转录特征

2. 2.

   与SP-2509相比，Seclidemstat表现出高度相似的转录调控模式（Jaccard指数显著）

3. 3.

   基因集富集分析（GSEA）显示：细胞周期、RNA加工、干细胞程序等相关基因下调；细胞信号传导、发育通路及融合蛋白抑制靶基因上调

4. 4.

   虽然各细胞系差异表达基因存在特异性，但通路分析显示共同生物学过程受影响

FET融合蛋白的转录调控共性

通过重新分析多个数据集发现：

• •

  五种FET融合蛋白（EWSR1::FLI1、EWSR1::ERG、EWSR1::WT1、EWSR1::ATF1）调控847个共同激活基因和351个共同抑制基因

• •

  直接靶标分析证实Seclidemstat特异性逆转融合蛋白的转录活性（如EWSR1::WT1激活基因下调而抑制基因上调）

• •

  表明不同FET融合可能通过共同机制发挥致癌作用

临床意义与展望

Seclidemstat目前正在进行尤文肉瘤（NCT03600649、NCT05266196）和骨髓增生异常综合征的临床试验。本研究首次证明：

1. 1.

   该化合物在多种FET重排肉瘤中具有直接药理活性

2. 2.

   其作用依赖LSD1非酶功能（可能通过破坏ZNF217等辅调节因子相互作用）

3. 3.

   为扩大其临床适应症提供理论基础

   未来需进一步研究：①与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）的协同作用；②在进化治疗框架中克服化疗耐药的应用；③优化临床给药方案以最大化转录调控效果。