Seclidemstat通过逆转FET融合蛋白转录活性在多形性肉瘤中的治疗潜力研究

本文深入探讨了非竞争性LSD1抑制剂Seclidemstat（SP-2577）在多种FET重排肉瘤（包括尤文肉瘤、促结缔组织增生小圆细胞肿瘤、透明细胞肉瘤和黏液样脂肪肉瘤）中的转录调控机制与抗肿瘤活性。研究通过体外细胞实验与转录组测序（RNA-seq）分析，证实Seclidemstat可广泛逆转EWSR1::FLI1、EWSR1::ERG、EWSR1::WT1及EWSR1::ATF1等融合癌蛋白的转录特征，并表现出与先导化合物SP-2509相似的药理效应。该研究为靶向FET融合蛋白的临床治疗提供了新的机制见解与实验依据，对推动罕见肉瘤的精准治疗具有重要意义。

　　

非竞争性LSD1抑制剂在FET重排肉瘤中表现出显著活性

研究团队系统评估了非竞争性LSD1抑制剂Seclidemstat（SP-2577）在多种FET（FUS、EWSR1、TAF15）重排肉瘤细胞系中的抗肿瘤效果及其分子机制。FET家族基因易位产生的融合癌蛋白（如EWSR1::FLI1、EWSR1::WT1、EWSR1::ATF1和FUS::DDIT3）依赖其N端低复杂度结构域（LCD）与C端DNA结合结构域（DBD）发挥致癌转录因子功能，但其靶向治疗一直面临挑战。

细胞毒性实验显示，Seclidemstat对尤文肉瘤（A673、TC32、SK-N-MC、TTC-466）、促结缔组织增生小圆细胞肿瘤（DSRCT，JN-DSRCT-1、BER）、透明细胞肉瘤（SU-CCS-1、DTC1）以及黏液样脂肪肉瘤（1765-92、402-91、DL221）等多种细胞系均具有显著抑制活性，其IC₅₀值在纳摩尔至微摩尔范围内。相比之下，催化型LSD1抑制剂OG-L002及无活性类似物SP-2513则未表现出明显细胞毒性，提示Seclidemstat的抗肿瘤效应可能不依赖于LSD1酶活抑制，而是通过干扰其非催化功能或蛋白质相互作用实现。

转录组分析揭示广泛调控作用

通过RNA测序分析，研究团队发现Seclidemstat处理可在所有测试细胞系中引起广泛的转录组变化，包括数千个基因的上调与下调。在尤文肉瘤细胞系A673中，Seclidemstat与SP-2509调控的差异表达基因（DEG）存在高度重叠，且均能显著逆转EWSR1::FLI1所激活或抑制的基因表达。值得注意的是，这种调控模式在其它FET融合阳性肉瘤中同样成立。例如，在DSRCT细胞中，Seclidemstat可逆转EWSR1::WT1的转录特征；在透明细胞肉瘤中，则可干扰EWSR1::ATF1的转录活性。

进一步分析表明，不同FET融合癌蛋白（EWSR1::FLI1、EWSR1::ERG、EWSR1::WT1、EWSR1::ATF1）所调控的基因集合存在显著重叠，包括847个共同上调基因与351个共同下调基因，提示这些融合蛋白可能通过相似的转录机制发挥作用。路径富集分析显示，Seclidemstat处理后，与细胞周期、RNA加工、干细胞多能性等相关的基因集被下调，而与细胞信号传导、发育过程等相关的基因则被上调。

分子机制与临床转化前景

尽管Seclidemstat在多种肉瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤活性与转录调控作用，其具体作用机制尚未完全明确。已有研究表明，非竞争性LSD1抑制剂（如SP-2509）可通过破坏LSD1与ZNF217等关键共调节因子的相互作用，进而影响染色质重塑与基因表达。此外，该化合物还可能通过非LSD1依赖的机制发挥效应，例如干扰FET融合蛋白与其它转录辅因子（如BAF复合物、p300、HDAC等）之间的相互作用。

目前，Seclidemstat已进入针对FET重排肉瘤（如尤文肉瘤）、骨髓增生异常综合征（MDS）和慢性粒-单核细胞白血病（CMML）的临床试验阶段（如NCT03600649、NCT05266196、NCT04734990）。本研究为其进一步临床应用提供了坚实的临床前数据支持，尤其是在逆转多种罕见肉瘤中FET融合癌蛋白的转录活性方面显示出广阔前景。

总结与展望

本研究首次在多类FET重排肉瘤中系统评价了Seclidemstat的转录调控作用，证实其可广泛逆转不同融合蛋白（如EWSR1::FLI1、EWSR1::WT1、EWSR1::ATF1）的致癌转录程序，并揭示其与SP-2509相似的药理特性。这些发现不仅深化了对非竞争性LSD1抑制剂作用机制的理解，也为开发针对FET重排肉瘤的靶向治疗策略提供了新的方向。未来研究可进一步探索Seclidemstat与其它表观遗传药物（如HDAC抑制剂）的联合应用，以及其在进化性治疗框架中的潜力。