妊娠期母体癌症诊断对12及15岁子代长期发育影响的前瞻性多中心队列研究

本综述基于前瞻性多中心队列研究，系统评估了妊娠期母体癌症及其治疗对子代青春期（12/15岁）神经认知（如FSIQ、CMS、AVLT）、心脏功能（射血分数、GLS）及生理发育（如青春期启动）的长期影响。结果表明多数子代发育指标正常，但早产、母体死亡及化疗暴露可能引发特定认知领域（如言语记忆）的细微差异，强调需对高风险群体实施个体化监测与支持。

　　

研究背景

妊娠期癌症诊断虽罕见，但因生育延迟及产前检查技术进步而逐渐增多。母体癌症治疗策略的进步使 prenatal exposure to maternal cancer and its treatment 的子代群体扩大，其长期健康结局备受关注。生命最初1000天（从受孕至2岁）是个体生理与认知发育的关键窗口，而 prenatal exposure to maternal cancer 可能增加不良产科及儿科结局风险。国际癌症、不孕与妊娠网络（INCIP）既往研究显示，1.5、3、6及9岁暴露子代的总体健康、神经认知及心脏功能结果良好，但6岁时曾发现言语智力与视觉空间长期记忆较低，且化疗暴露与情绪调节较差相关。母体死亡、早产等因素也被提示可能影响子代发育。然而，青春期（12及15岁）的长期标准化数据仍缺乏。

研究对象与方法

本研究为多中心队列研究（INCIP Child-Follow up），纳入比利时、美国、荷兰、捷克及意大利6个转诊中心的12及15岁子代，其母在妊娠期被诊断癌症（无论预后或癌症类型）。前瞻性与回顾性招募共166名儿童，其中122名暴露于化疗、17名仅手术、14名放疗、2名靶向治疗、21名无治疗。收集母体肿瘤学、产科及新生儿数据，并通过标准化临床、超声心动图及神经认知评估（如WISC智力测试、CMS记忆量表、AVLT言语学习测试、ANT注意力任务、CBCL行为量表及BRIEF执行功能问卷）子代结局。心脏功能采用美国超声心动图学会指南评估，青春期发育通过家长问卷记录。统计分析采用线性混合模型、多变量方差分析及线性回归，考察协变量（如性别、孕周、化疗暴露、父母教育、母体死亡）与结局的关联。

研究结果

参与者特征

队列中51%为男性，平均孕周36.05周（43%足月、37%晚期早产、14%中度早产、7%极早产），45%入住新生儿重症监护室。84%母体存活，10%在子代2岁前死亡，6%在2岁后死亡。父母教育水平较高（20%母体为硕士以上学历）。除1例子代患痉挛性双瘫脑瘫及1对双胞胎有严重智力障碍/发育障碍外，其余临床检查无异常。

认知发展与行为

全队列神经认知结果总体正常：

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  智力（FSIQ）平均分100（SD=15），12%子代FSIQ<85（低平均），与母体教育水平显著相关（母体硕士以上学历者得分高24.59分，P=0.0017）。

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  视觉空间记忆（CMS）10%低于平均，与母体死亡（尤其2岁前死亡者得分低0.55点，P=0.019）及孕周相关。

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  言语记忆（AVLT）7%低于平均，与化疗暴露相关（暴露者得分低0.52点，P=0.044），税烷类化疗有降低趋势（β=?0.74, P=0.056）。

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  注意力（ANT）8%低于平均，与孕周（每周增加得分升0.034点，P=0.020）及男性性别（男低0.17点，P=0.024）相关。

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  行为问题（CBCL）17%高于平均，内化问题（22%）多于外化问题（10%），母亲填报时得分较低（比伴侣低0.74点，P=0.0078）。

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  执行功能（BRIEF）17%高于平均，无显著治疗关联。

心脏功能

72名子代接受超声心动图（74%暴露于蒽环类药物）。除1例轻度二尖瓣脱垂返流外，无临床异常报告。射血分数中位数56.7%（z-score=?1.6），2例<50%为异常，30%略低于55%。整体纵向应变（GLS）中位数?19，仅4%低于?17。舒张功能指标基本正常。蒽环类药物暴露亚组与全队列无差异。

总体健康与青春期发育

95%子代健康数据可用，无儿童癌症报告。6%诊断ADHD（3例服药），1%诊断ASD。13%需额外支持（如学业辅导、言语治疗），与较低FSIQ（β=?11.24, P=0.0046）、注意力（β=?0.27, P=0.012）、执行功能（β=?0.63, P=0.00014）及早产（早1.91周，P=0.0032）相关。

青春期启动正常：15岁男孩仅2例未进入青春期（分别暴露于曲妥珠单抗及5-氟尿嘧啶）。男孩阴毛发育平均11.95岁，面部毛发13.58岁，变声13.25岁；女孩乳房发育11.41岁，初潮12.05岁。无显著化疗剂（环磷酰胺、税烷类、铂类）或孕周暴露与青春期延迟关联。

讨论

本研究首次系统描述妊娠期母体癌症暴露子代青春期的长期结局。多数子代神经认知、心脏及生理发育正常，但特定亚组存在细微差异：

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  母体死亡（尤其生命早期）关联视觉空间记忆降低，反映 psychosocial vulnerability。

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  化疗暴露关联言语记忆轻微下降，与既往6岁数据一致，需深入机制研究。

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  早产显著影响注意力及执行功能，凸显该群体需早期监测与干预。

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  心脏功能总体良好，但射血分数z-score偏低提示需长期随访 subclinical dysfunction。

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  青春期启动未受化疗影响，但生育力结局需成年期评估。

局限性包括数据异质性（国际多中心设计、测试版本差异）、选择偏倚（高教育家庭参与多）、未校正多重检验可能增加假阳性。未来需大样本纵向研究验证结果，并针对母体死亡家庭开发精准支持策略。

结论

妊娠期母体癌症暴露子代在青春期总体发育正常，但早产、母体死亡及化疗可能带来特定认知风险。建议对高风险子代实施长期监测与个体化支持，以优化其成年期结局。