恩扎卢胺联合镭-223治疗转移性去势抵抗性前列腺癌：EORTC 1333/PEACE-3试验结果及其临床意义

本研究报道了EORTC 1333 PEACE-3 III期试验结果，证实恩扎卢胺（Enzalutamide）联合镭-223（Radium-223）一线治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）可显著延长影像学无进展生存期（rPFS）（HR 0.69, P=0.0009），且中期分析显示总生存期（OS）获益（HR 0.69, P=0.0031）。尽管≥3级不良事件发生率组合组较高（65.6% vs 55.8%），但骨折风险可通过骨保护剂（BPA）缓解。该组合为mCRPC患者提供了新的治疗选择。

　　

研究背景

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种致死性疾病，骨转移是其常见并发症。近年来，多种一线治疗手段如多西他赛、镭-223二氯化物（Ra223）、阿比特龙/泼尼松、恩扎卢胺等被证实可改善患者生存。Ra223是一种发射α粒子的钙模拟物，能嵌入骨转移灶的新生骨基质，诱导肿瘤细胞DNA双链断裂。ALSYMPCA试验显示Ra223单药可显著改善总生存期（OS）和症状性骨骼事件（SSE）发生时间。然而，ERA 223试验中Ra223联合阿比特龙未能改善SSE-free生存，且骨折和死亡风险增加，引发安全性担忧。EORTC 1333 PEACE-3试验旨在评估恩扎卢胺联合Ra223在mCRPC患者中的疗效和安全性。

材料与方法

PEACE-3是一项国际性、随机、开放标签的III期试验，由欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）主导，与Clinical Trial Ireland（CTI）、加拿大泌尿肿瘤学组（CUOG）等合作开展。2015年11月至2023年3月，共纳入446例无症状或轻度症状（BPI最痛评分<4）的mCRPC伴骨转移患者，随机分配至恩扎卢胺单药组（160 mg/日）或恩扎卢胺联合Ra223组（55 kBq/kg，每月静脉注射，共6周期）。2018年4月后，两组均强制使用骨保护剂（BPA）（唑来膦酸或地诺单抗）。主要终点为研究者评估的影像学无进展生存期（rPFS），关键次要终点包括OS、至下次治疗时间（TTNT）、疼痛进展时间（TTPP）和症状性骨骼事件时间（TTSSE）。安全性根据CTCAE 4.03标准评估。

患者特征

两组基线特征均衡。中位年龄70岁，中位随访时间41.1-42.3个月。54.5%患者基线疼痛评分0-1，29.8%既往接受过多西他赛，2.5%接受过阿比特龙。99.3%患者为M1b期，33.6%伴骨外疾病。恩扎卢胺中位暴露时间14个月（单药组）和17个月（联合组），87.9%联合组患者完成了6周期Ra223治疗。

疗效结果

截至2024年6月28日数据库锁定时，共观察到299例rPFS事件。联合组显著改善rPFS（HR 0.69, 95% CI 0.54-0.87, P=0.0009），中位rPFS为19.4个月（联合组）对比16.4个月（单药组）。12个月和24个月rPFS率联合组分别为69.2%和45.1%，单药组为60.5%和35.9%。亚组分析显示一致性获益。

预设的中期OS分析（80%事件数）显示联合组OS显著延长（HR 0.69, 95% CI 0.52-0.90, P=0.0031），中位OS为42.3个月（联合组）对比35.0个月（单药组）。但由于风险比例非恒定（supremum检验P=0.0351），最终OS分析需待299例事件发生后确认。

联合组显著延迟至下次治疗时间（TTNT）（HR 0.57, P<0.0001），但未改善疼痛进展时间（TTPP）（HR 1.03, P=0.5737）或症状性骨骼事件时间（TTSSE）（HR 0.93）。

安全性结果

联合组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率更高（65.6% vs 55.8%）。常见≥3级TEAE包括高血压（联合组33.5% vs 单药组34.4%）、疲劳（5.5%）、骨折（5.0%）、贫血（4.6%）和中性粒细胞减少（4.6%）。下颌骨坏死发生率联合组较高（4.6% vs 1.3%）。

骨折（无论症状性或病理性）发生率联合组为24.3%，单药组为13.4%。2018年3月强制使用BPA后，骨折风险显著降低（联合组从53.6%降至14.2%，单药组从20.3%降至10.9%）。联合组首次骨折时间风险比（HR）为2.00（95% CI 1.27-3.14）。

讨论

PEACE-3试验首次证实Ra223联合恩扎卢胺可显著延长mCRPC患者rPFS，且中期分析显示OS获益趋势。rPFS与OS获益幅度差异（中位rPFS差异3个月 vs OS差异7.3个月）提示Ra223可能通过非细胞毒性机制（如改变骨微环境）发挥作用，类似于免疫治疗中OS获益优于rPFS的模式。

安全性方面，高血压发生率高于既往研究（PREVAIL试验中恩扎卢胺≥3级高血压率为7%），可能源于本研究更广泛的患者人群。骨折风险增加可通过BPA缓解，强调BPA在mCRPC骨转移治疗中的重要性。

研究局限性包括长达8.5年的入组周期（因ERA 223安全性问题导致监管限制和临床实践变化）和仅2.5%患者既往接受过ARPI（与当前临床实践不同）。但社区数据显示大量mCRPC患者仍为ARPI初治，故该组合仍具临床相关性。

联合组未改善TTPP或TTSSE，与ERA 223结果一致，但SSE发生率（2年时约18%）低于历史数据（28%），可能得益于BPA的强制使用。

结论

PEACE-3表明，恩扎卢胺联合Ra223及BPA作为一线治疗可显著改善mCRPC骨转移患者的rPFS和TTNT，且中期OS显示获益。尽管联合组毒性较高，但总体可控。最终OS分析将确认生存获益。该组合为mCRPC提供了新的有效治疗选择。

资助与利益冲突

本研究由拜耳医疗（提供Ra223）和安斯泰来（提供恩扎卢胺）通过教育资助支持。多名作者报告与制药企业间的咨询、讲座等利益关系。