阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在肝细胞癌进展后持续治疗的生存获益：一项多中心真实世界研究

本研究通过多中心回顾性队列分析证实，对于不可切除肝细胞癌（HCC）患者，在初始影像学进展（PD）后继续使用阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗（TBP策略）可显著改善总生存期（OS），尤其对无大血管侵犯（MVI）患者获益显著（HR=11.2, p<0.001），为晚期HCC个体化治疗提供重要循证依据。

　　

背景

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，2020年在46个国家中位列癌症死亡原因前三。若当前发病率和死亡率持续，到2040年每年新发肝癌病例数预计将增加55%以上，达到约140万例新诊断和130万例死亡。基于IMbrave150试验结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在不可切除HCC患者中显示出优于索拉非尼的疗效，成为晚期HCC的一线标准治疗。免疫检查点抑制剂（ICIs）具有独特的反应动力学，包括假性进展和延迟反应等非典型反应模式，这些模式不同于细胞毒性化疗或分子靶向治疗观察到的常规模式。因此，即使在初始疾病进展（PD）后，继续治疗（TBP）的概念已被纳入一些临床试验设计，并在现实世界的临床决策中逐渐得到应用。

材料与方法

这项回顾性、多中心观察性队列研究纳入了来自日本九家参与机构（包括庆应义塾大学医院等）的122例不可切除HCC患者，这些患者在2020年10月至2023年10月期间接受了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗。患者每三周静脉注射阿替利珠单抗（1200 mg）加贝伐珠单抗（15 mg/kg），直至影像学或临床进展、出现不可接受的毒性或患者/医生决定停药。肿瘤评估使用增强CT或MRI，每6-9周进行一次。肿瘤反应采用RECIST 1.1和mRECIST标准评估。不良事件根据CTCAE 5.0版进行分级。TBP组定义为在影像学进展后继续接受至少一个周期治疗的患者，非TBP组包括在确认PD后停止治疗的患者。研究主要终点是总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

结果

患者特征

122例患者的中位年龄为73岁，84%为男性。基础肝病包括丙型肝炎病毒感染（29%）、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎/脂肪性肝病（MASH/MASLD；27%）、酒精性肝病（22%）和乙型肝炎病毒感染（15%）。Child-Pugh A级占主导（70%），大多数患者（66%）ECOG体能状态为0。72%的患者为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）C期，32%有大血管侵犯（MVI），40%有肝外转移。62%的患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为一线治疗。在65例经历影像学PD的患者中，23例（35%）继续TBP治疗，42例（65%）在初始PD时停止治疗。停止治疗的患者中，26例转为后续化疗，16例转为姑息治疗。基线特征比较显示，后续化疗组中一线治疗比例显著高于TBP组（73% vs. 39%，p=0.0156），而其他特征包括年龄、性别、ECOG状态、Child-Pugh评分、ALBI评分和肿瘤标志物（AFP、DCP）无显著差异。转为姑息治疗的患者Child-Pugh评分较差，提示肝功能受损是停药的重要决定因素。

影像学反应和不良事件

根据mRECIST标准，TBP组的ORR和DCR分别为17%和48%，后续化疗组为23%和54%，姑息治疗组为31%和38。PD前≥3级不良事件的发生率在三组间无显著差异。在TBP组中，有6例最初分类为PD的患者后来重新分类为SD，1例重新分类为PR。

生存分析

整个队列的中位OS为15.8个月，中位无进展生存期（PFS）为4.8个月。一线治疗患者的中位OS（20.1个月）长于二线或后续治疗患者（14.2个月），但差异不显著（HR 1.29, p=0.219）。BCLC B期患者的中位OS（26.7个月）倾向于长于C期患者（14.1个月；HR 1.66, p=0.080）。TBP组的中位OS未达到，显著优于非TBP组（13.6个月；HR 2.04, 95% CI 1.02–4.07, p=0.0435）。与姑息治疗相比，TBP显著改善OS（HR 11.2, 95% CI 3.89–32.5, p<0.001），而与后续化疗组相比无显著差异（HR 1.23, 95% CI 0.508–2.95, p=0.651）。

TBP组OS的影响因素

单因素分析中，MVI显著恶化生存结局（HR 5.60, 95% CI 1.47–21.3, p=0.0115）。多因素分析中，MVI仍然是独立的负面预后因素（HR 5.17, 95% CI 1.34–20.0, p=0.0172），即使调整了AFP比率（进展时AFP/治疗开始时AFP）后也是如此。其他因素如年龄、性别、BMI、肝炎病毒感染、ECOG状态、BCLC分期、肝外转移、一线治疗、Child-Pugh评分、ALBI评分、AFP和DCP与OS无显著关联。

大血管侵犯的影响

无MVI的患者中，接受TBP者的OS显著优于姑息治疗（中位OS未达到 vs. 6.2个月；HR 53.4, 95% CI 10.8–264, p<0.001）。转为后续化疗的无MVI患者OS也显著优于姑息治疗（中位OS 26.7个月 vs. 6.2个月；HR 18.2, 95% CI 4.36–76.2, p<0.001）。有MVI的患者中，TBP与姑息治疗组的生存差异无统计学意义（HR 2.24, 95% CI 0.551–9.14, p=0.260）。在该亚组中，转为后续化疗相比姑息治疗仍保持生存优势（HR 7.33, 95% CI 1.44–37.3, p=0.0164），但TBP相对于姑息治疗的优越性未再观察到。

讨论

本研究证实，对于不可切除HCC，在影像学进展后继续使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗与显著改善的OS相关。TBP组与转为后续化疗组的OS无显著差异，表明在OS相当的情况下，继续联合治疗可能通过保持或改善生活质量（QOL）提供附加价值，避免转换其他系统治疗可能带来的QOL下降。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在IMbrave150试验中显示出良好的安全性和耐受性，治疗相关不良事件导致停药的发生率相对较低，且患者报告结局表明联合治疗与生活质量、功能和症状缓解的 clinically meaningful benefits相关，包括食欲减退、腹泻、疲劳和疼痛恶化的风险显著降低。这些特点支持TBP在合适患者中的可行性。ICIs的独特反应模式，如假性进展和延迟肿瘤反应，为TBP提供了生物学合理性。本研究在TBP组中观察到部分患者初始PD后重新分类为SD或PR，与免疫治疗的特征性现象一致。MVI被确定为TBP患者OS的显著负面预后因素，与既往研究一致，表明MVI是侵袭性肿瘤行为和不良预后的标志。亚组分析显示，TBP的获益取决于MVI状态：无MVI患者从TBP中获益显著，而有MVI患者则未观察到OS benefit。对于有MVI的患者，后续化疗而非TBP可能是更合适的策略，反映了基于肿瘤生物学和个体条件的个体化治疗策略的必要性。有MVI的患者由于疾病进展迅速和治疗反应有限，通常预后较差，可能没有足够时间等待TBP所需的延迟治疗效应。因此，TBP不应推荐用于有MVI的患者。最近的专家共识强调从基于分期的治疗算法转向更个体化的治疗分配策略，即使在缓慢进展性疾病（slow PD）中，继续治疗仍可能带来临床获益。本研究结果支持这些个体化框架，呼吁将患者和肿瘤特征灵活整合决策中。

局限性

研究的局限性包括其回顾性性质和观察性研究中固有的潜在选择偏倚。TBP的决定由主治医生自行决定，可能导致患者管理的异质性。尽管额外分析澄清了一些决策因素，包括肝功能受损和后续治疗的可用性，但未测量的混杂因素可能仍然存在。尽管是多中心研究，但亚组分析的样本量相对有限，可能影响统计功效和结果的普遍性。

结论

本研究表明，对于选择的不可切除HCC患者，在影像学进展后继续阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗可能带来生存获益，尤其适用于无大血管侵犯的患者。在与后续化疗OS无差异的情况下，TBP可能通过维护或改善QOL提供附加价值。本研究聚焦于ICI联合VEGF抑制治疗，未来对纯ICI方案的研究可能为VEGF不耐受患者提供有效策略。TBP作为晚期HCC患者的一种治疗策略具有潜力，未来需要前瞻性试验和真实世界数据来确定其是否可纳入治疗算法。