阿尔茨海默病星形胶质细胞研究热点与趋势：基于2000-2025年百篇高被引文献的文献计量分析

本文通过文献计量学方法系统分析了2000-2025年间阿尔茨海默病（AD）星形胶质细胞研究领域的百篇高被引文献，揭示了美国在该领域的领先地位（n=69），发现华盛顿大学（WUSTL）和Holtzman David M（7篇）分别是最高产机构和作者，并指出研究热点已从早期mRNA、IFN-γ转向Aβ、激活机制等前沿方向，为AD治疗靶点开发提供了重要参考。

　　

引言

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以进行性记忆丧失和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。根据世界阿尔茨海默病报告，全球目前约有5000万痴呆患者，其中约三分之二患有AD。随着人口老龄化，预计到2050年，痴呆患者数量将增至1.5亿，其中AD患者将相应增至1亿。AD已成为继心脏病、癌症和中风之后老年人的第四大杀手。AD的病因和发病机制非常复杂，主要包括细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFT）和细胞外β淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）聚集形成的老年斑。淀粉样蛋白级联假说认为，Aβ沉积触发一系列级联反应，导致神经元变性，这是AD发生认知功能障碍的主要原因。

中枢神经系统（central nervous system, CNS）中维持稳态的神经胶质细胞，如星形胶质细胞、少突胶质细胞、NG2胶质细胞和小胶质细胞等，都参与了这一过程；尤其是数量最多、分布最广的星形胶质细胞。星形胶质细胞不仅是中枢神经系统中分布最广、数量最多、最大的一类胶质细胞，不仅支持、引导和分离神经细胞，还具有许多更复杂的调节功能，参与神经递质分泌和回收、神经营养因子和细胞因子分泌、促进邻近神经元树突发育和突触连接、参与内部免疫反应、传递营养物质和电信号等。研究表明，在AD、帕金森病等疾病患者的脑组织中，存在大量处于异常状态的反应性星形胶质细胞，这些细胞能够破坏神经元，是神经退行性疾病的罪魁祸首。遗传研究表明，AD的总体风险主要与胶质细胞中的基因表达有关，其中凝聚素/载脂蛋白J（clusterin/apolipoprotein J, CLU/ApoJ）、分拣蛋白相关受体（sortilin-related receptor, SORL1）和fermitin家族成员2（fermitin family member 2, FERMT2）是涉及的主要基因。SORL1、FERMT2和载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE4）主要由星形胶质细胞表达，星形胶质细胞在AD过程中经历一系列形态、分子和功能变化，表明星形胶质细胞在AD的发病机制中起重要作用。

材料与方法

本研究数据来源于科睿唯安Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection, WoSCC）的科学引文索引扩展版（Science Citation Index Expanded, SCI-EXPANDED）。检索策略为：TS=(Alzheimer’s disease OR Alzheimer Syndrome OR Alzheimer Type Dementia OR Alzheimer Dementia) AND TS=(astrocytes* OR astroglia cell* OR astroglial cell* OR astroglia*)。文献检索和记录于2025年1月21日完成。纳入标准包括：2000年1月至2025年1月期间发表的研究；被归类为英文“原创文章”；前100篇被引次数最高的出版物。排除标准包括：排除信件、会议摘要、会议记录、社论材料、早期访问出版物和其他非文章或评论文献；排除与研究主题无关的文献。

使用VOSviewer（版本1.6.20）、CiteSpace（版本6.3.R1）和R包“Bibliometrix”（版本4.3.3）进行文献计量分析。Bibliometrix R包主要用于定量分析，功能包括统计出版物数量及其引用次数、计算所用关键词的频率、计算国家/作者之间的合作强度以及创建国家、机构和作者之间关系的三字段图。VOSviewer用于构建合作、共引和共现网络，计算出版物数量、引用次数和关键词频率，并使用其嵌入式聚类算法构建和可视化科学文献中重要关键词的共现网络。CiteSpace用于分析具有引用爆发的关键词，时间切片从2003年1月到2024年12月，时间切片设置为1年，节点类型为关键词。

结果

出版物概览与趋势分析

所有100篇被引次数最高的研究均发表于2000年至2021年间。前100篇文章的引用次数在208至602次之间，中位数为292次，平均每篇文章331.67次引用。排名前三的研究中，被引次数最多的文章是2010年发表在《Neurobiology of Aging》上的“Defects in IGF-1 receptor, insulin receptor and IRS-1/2 in Alzheimer’s disease indicate possible resistance to IGF-1 and insulin signalling”，被引602次。第二篇被引次数最多的论文是2014年发表在《Cell Stem Cell》上的“In vivo direct reprogramming of reactive glial cells into functional neurons after brain injury and in an Alzheimer’s disease model”，被引599次。第三篇被引次数最多的论文是2020年发表在《Nature Medicine》上的“Human and mouse single-nucleus transcriptomics reveal TREM2-dependent and TREM2-independent cellular responses in Alzheimer’s disease”，被引597次。较早的出版物在总引用次数上具有优势，但按年平均引用次数排名时，一些较晚发表的出版物影响更大。

国家/地区分析

共有29个国家/地区为这100篇被引次数最高的论文做出了贡献，其中14个国家/地区的贡献超过2篇文章。美国与其他国家的合作最多，总链接强度为28，其次是加拿大（总链接强度=9）和日本（总链接强度=6）。美国在这一领域相对于其他国家发挥了突出作用，并与之进行了广泛合作。

机构分析

共有485个机构为前100篇关于AD星形胶质细胞的被引文章做出了贡献。华盛顿大学（WUSTL）的出版物数量领先（n=40），其次是加州大学系统（n=33）和哈佛大学（n=28）。在参与国际合作且至少有2篇文章的45个机构中，埃默里大学与其他机构的合作最多（总链接强度=40），其次是约翰霍普金斯大学（总链接强度=40）和德克萨斯大学MD安德森癌症中心（总链接强度=38）。

作者分析

使用“bibliometrix”R包确定了最相关的作者。Holtzman David M的出版物数量最多（n=7）。在总被引次数方面，Holtzman David M也以2,703次引用领先，其次是Bennett David A.（1,482次）和Trojanowski John Q（1,243次）。在参与国际合作且至少有2篇文章的40位作者中，Holtzman David M与其他作者的合作最多（总链接强度=17），其次是Cirrito John R（总链接强度=11）和Kim Jungsu（总链接强度=8）。国家、机构和作者之间的关系表明，来自美国的作者在这方面具有重大影响。

期刊分析

考虑AD星形胶质细胞研究数量的前20种期刊包括h指数、g指数、m指数和影响因子（impact factor, IF）等影响指标。《Journal of Neuroscience》贡献了最多的出版物（15篇），h指数为15（Q1，IF=4.4），其次是《Nature Neuroscience》（7篇），h指数为7（Q1，IF=21.2）。在总被引次数方面，《Journal of Neuroscience》的总被引次数最多（374次），其次是《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》（270次）和《Journal of Biological Chemistry》（255次）。在至少出现1次的45种期刊中，共现网络中总链接强度最高的三种关键期刊是《Journal of Neuroscience》（总链接强度=36）、《American Journal of Pathology》（总链接强度=14）和《Brain Research》（总链接强度=12）。耦合网络中总链接强度最高的三种关键期刊是《Journal of Neuroscience》（总链接强度=600）、《Nature Neuroscience》（总链接强度=209）和《FASEB Journal》（总链接强度=188）。该期刊的双重地图显示了一条主要引用路径。值得注意的是，在AD星形胶质细胞研究中，分子/生物学/免疫学期刊的出版物主要被分子/生物学/遗传学期刊引用。

参考文献分析

引用爆发最明显的前10篇参考文献显示，这些参考文献大多在2010年后出现引用爆发。值得注意的是，这些参考文献在引用爆发后均未保持持续影响力超过5年。只有一篇2009年发表的参考文献截至2014年仍具有高度影响力。在前10篇参考文献中，2017年发表在《Cell》上的Keren-Shaul H等人（2017）的文献在引用爆发值方面位居首位（强度=3.34）。

关键词分析

关键词分析为了解该领域的研究热点和趋势提供了见解。出现次数最高的前20个关键词包括“小鼠模型”（出现15次，总链接强度=78）、“Aβ”（出现15次，总链接强度=76）和“表达”（出现15次，总链接强度=73）。关键词共现网络揭示了六个可能的研究方向如下：（1）红色簇：星形胶质细胞诱导的AD神经炎症；（2）黄色簇：氧化应激；（3）蓝色簇：AD探索中的小鼠模型；（4）棕色簇：星形胶质细胞和AD涉及的分子发病机制；（5）绿色簇：Aβ在星形胶质细胞和AD中的作用；（6）紫色簇：通过星形胶质细胞检测AD的生物标志物。

建立了时间叠加可视化地图。较早的研究（由较深的节点表示）主要探索了更广泛的主题，如“信使RNA”和“IFN-γ”，强调了AD的发病机制。同时，最近的研究集中于“机制”和“激活”等主题，突出了通过星形胶质细胞对AD机制进行精确预防和治疗的重要性。

引用爆发最明显的14个关键词的强度在1.07至3.66之间，反映了研究界内不同程度的影响和关注。显著的是，关键词“中枢神经系统”（2001-2008）和“载脂蛋白E”（2004-2011）表现出最持久的爆发，“小鼠模型”的爆发强度最高，为3.66。最早的爆发关键词是“中枢神经系统”、“体内”和“载脂蛋白E”，而最近的爆发关键词包括自2016年以来的“Aβ”、“激活”和“关联”。

讨论

AD是一个重大的全球健康挑战，其特征是认知功能进行性恶化、记忆障碍，并最终丧失独立进行日常活动的能力。星形胶质细胞最近因其在AD发病机制中的潜在作用而受到显著关注。这些胶质细胞对于维持神经元健康、调节血脑屏障完整性和调节突触活动至关重要。星形胶质细胞可以释放神经营养因子以支持神经元存活，或释放促炎细胞因子导致神经炎症和突触功能障碍。星形胶质细胞在AD中的这种双重功能意味着靶向其活性可能代表一种可行的治疗策略。然而，星形胶质细胞影响AD进展的确切机制仍未充分阐明，因此需要全面研究其多方面的作用。

本研究使用文献计量学方法评估了关于星形胶质细胞和AD的文献，阐明了该领域的研究概况、热点和前瞻性方向。这些研究可能既受到对AD发病机制理解的深化驱动，也受到新技术和方法不断出现以及潜在治疗靶点和药物开发的推动。这表明对该研究领域的兴趣仍然强烈，预计未来出版物数量将继续增长。

总体信息

出版物数量是评估国家、组织或个人科学能力的重要指标。本研究结果表明，美国在出版物和引文数量方面位居首位，强调了其对研究的重视。原因可能是美国AD病情严重。具体而言，估计今天有690万65岁及以上的美国人患有AD。到2060年，如果不开发出预防或治愈AD的医学突破，这一数字可能增长到1380万。官方AD死亡证明记录2021年有119,399人死于AD，这仍然是美国65岁及以上人群的第五大死因。因此，美国推出了几项与AD相关的政策。例如，2012年，美国启动了国家抗击阿尔茨海默病计划，并设定了到2025年治疗和预防AD及相关痴呆的目标。来自美国的WUSTL出版物数量最多。此外，所有前10名机构都来自美国，进一步表明美国在该研究领域具有巨大影响力并处于绝对领先地位。

根据作者分析，Holtzman David M拥有最多的论文和引用次数，表明他影响力最大，对AD星形胶质细胞领域贡献最突出。Holtzman David M来自WUSTL，部分展示了ApoE4如何导致AD，开发了AD的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物，证明了突触/神经元活动和睡眠如何急性和慢性动态影响体内Aβ和tau水平，确定了ApoE4和髓系细胞上表达的触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）有助于大脑先天免疫反应，影响淀粉样蛋白诱导的tau种子和传播，以及tau介导的神经变性。

该领域的领先期刊，包括《Journal of Neuroscience》和《Nature Neuroscience》，在出版物数量上排名靠前，为传播重要研究发现提供了合适的平台。鉴于其影响力和分析中揭示的密集引用网络，这些期刊代表了研究人员旨在为该领域做出贡献或了解新兴趋势的关键渠道。引用次数可以是出版物学术影响力的指标之一。被高度引用的出版物往往代表了一个研究领域的基本主题。被引次数最多的文章由Moloney AM等人于2010年发表，阐明了胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R）和胰岛素受体（insulin receptor, IR）信号在AD神经元中受损，并表明在AD中变性的神经元可能对IGF-1R/IR信号具有抗性。第二篇被引次数最多的文章由Guo ZY等人于2014年发表，认为在体内将反应性胶质细胞直接重编程为功能性神经元可能为受伤或患病大脑的修复提供另一种方法。第三篇被引次数最多的文章由Zhou YY于2020年发表，证明了TREM2的变体在AD小鼠模型中增加AD风险。

热点与前沿

关键词为了解变化的研究重点和新兴主题提供了关键视角。共现网络揭示了四个主要簇，每个代表该领域的不同维度如下：

红色簇：星形胶质细胞诱导的AD神经炎症

神经炎症通常是指中枢神经系统内的炎症反应，可能由各种病理损伤引起，包括感染、创伤、缺血和毒素，以释放促炎因子为标志，包括IL-1β、IL-6、IL-18等。参与这一过程的先天免疫细胞主要是小胶质细胞和星形胶质细胞。星形胶质细胞被认为通过反应性神经胶质增生对病理损伤（包括机械损伤、缺血和异常蛋白质聚集体）作出反应，这是神经炎症过程的一部分。此外，神经毒性因子的过量产生调节星形胶质细胞的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）加工稳态，导致Aβ负荷和毒性增加。这些级联反应有助于神经退行性疾病（如AD）的发病机制。

黄色簇：氧化应激

氧化应激是由于线粒体中自由基产生和抗氧化剂之间的不平衡而发展的。在AD中，氧化应激似乎是继发于线粒体功能障碍，可能导致突触Aβ诱导的损伤。这与活性氧（reactive oxygen species, ROS）和活性氮（reactive nitrogen species, RNS）水平升高有关。在生理条件下，星形胶质细胞是神经元抗氧化剂生产的基础，因为它们合成并递送氨基酸（如甘氨酸和半胱氨酸）用于神经元中谷胱甘肽（glutathione, GSH）的生产。然而，在AD期间，Aβ水平已被证明与ROS产生直接相关，大量ROS通过诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的表达在星形胶质细胞中诱导神经毒性特征，导致神经元中的亚硝化应激和毒性硝化。由于Aβ引起的星形胶质细胞iNOS刺激过程已被证明依赖于IL-1β和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF），通过核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）诱导激酶（NF-κB-inducing kinase, NIK）依赖的信号机制。这些发现表明，神经毒性 versus 神经保护性RA特征的诱导与ROS产生水平相关，形成神经炎症和氧化应激之间的连续循环。

蓝色簇：小鼠模型

动物模型是理解AD发病机制潜在分子和细胞机制、评估特定治疗方法和发现用于AD诊断的可转化生物标志物不可或缺的工具。通常，大多数常用的AD小鼠是通过过表达家族性AD（familial AD, FAD）相关的APP突变开发的，无论是单独还是与早老素1（presenilin 1, PSEN1）和PSEN2突变组合。使用AD小鼠模型进行研究 advantages 包括以下：（i）与人类相对较大的基因组相似；（ii）对于与AD进展、干预和治疗相关的大规模、高通量和长期调查具有成本效益；（iii）AD小鼠基因操作策略完善；以及（iv）完善的认知行为分析方法。

棕色簇：分子发病机制

星形胶质细胞的过度激活，连同其他变化，包括Aβ和tau积累，加剧了AD中的神经变性。星形胶质细胞在其他脑疾病中的神经发生、突触发生、血管生成和轴突重塑中的作用表明星形胶质细胞作为潜在治疗靶点。星形胶质细胞在AD起始和进展中的作用进一步得到星形胶质细胞相关/分泌的细胞因子变化的强调。例如，ApoE4主要由大脑中的星形胶质细胞表达，是一种对脂质代谢和神经生物学（如突触形成和维持）以及AD进展至关重要的多功能蛋白质。此外，另一种星形胶质细胞相关的趋化因子，单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1），也有助于AD病理。在一项为期两年的随访研究中，AD患者的血浆MCP-1水平显著高于健康对照组。值得注意的是，这些因素可能是AD的潜在生物标志物。

紫色簇：星形胶质细胞作为AD的生物标志物

激活的星形胶质细胞可能作为AD的体内液体生物标志物。在AD患者中已识别出胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）、S100B和几丁质酶-3样蛋白1（chitinase-3-like protein 1, YKL-40）的星形胶质细胞表达的显著改变。临床关联正在出现；例如，认识到具有血液GFAP升高的AD表型会导致更快速的认知衰退。类似地，另一项荟萃分析进一步证明，在AD患者的脑脊液中GFAP和YKL-40水平以及血液中S100B水平发现显著增加。因此，在全局水平上理解星形胶质细胞网络非常重要。需要进行功能和结构连接映射研究，以确定星形胶质细胞在健康和疾病中如何与神经元、其他胶质细胞和免疫细胞相互作用。因此，这些生物标志物可能成为AD的潜在治疗靶点。

绿色簇：Aβ蛋白

Aβ病理与星形胶质细胞反应性相关，并且作为反应性星形胶质细胞生物标志物的GFAP水平主要反映对Aβ病理的反应。先前的尸检观察也支持发现过表达GFAP的反应性星形胶质细胞存在于Aβ斑块附近。此外，据报道，GFAP免疫阳性星形胶质细胞的拓扑结构类似于AD中Aβ斑块的分布。Wang等人提出星形胶质细胞胆固醇是神经元Aβ积累的关键调节因子。具体而言，用无胆固醇ApoE4处理或敲低星形胶质细胞中的胆固醇合成会降低培养神经元中的胆固醇水平，并导致APP从脂质簇中运输出来，在那里它与α-分泌酶相互作用并产生可溶性APP-α，这是一种神经元保护性APP产物。

关键词分析是识别研究热点和趋势的宝贵工具。文献关键词出现和聚类的利用可以揭示AD星形胶质细胞领域潜在的研究结构。较早的研究主要探索了更广泛的主题，如“信使RNA”和“IFN-γ”，这些主题强调了AD的发病机制。许多研究已经识别出几种mRNA，例如miR-501-3p和miR-223，它们在AD患者的血液中与正常对照样本相比显著差异表达，表明它们在AD发病机制中的关键功能，为AD的分子机制提供了新的见解。此外，这些结果表明了AD星形胶质细胞表观遗传修饰的热点。神经退行性疾病中的表观遗传学研究提供的证据表明，遗传和非遗传因素通过异常表观遗传机制改变神经元和星形胶质细胞中的基因表达谱。例如，启动子处的DNA甲基化和组蛋白标记有助于直接涉及AD发病机制、神经可塑性、认知和星形胶质细胞激活的基因的转录失调。星形胶质细胞密切参与中枢神经系统中发生的免疫和炎症事件，因为它们能够分泌和响应大量免疫调节细胞因子/趋化因子，如IL-1β、IL-6和干扰素-γ（interferon-gamma, IFN-γ）等。这些细胞因子可能进一步有助于AD的发展。其中，IFN-γ对于将Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）激活的小胶质细胞驱动为神经毒性表型至关重要，这些表型诱导代谢和氧化应激、严重的神经网络功能障碍和神经元细胞死亡。这些证据表明，IFN-γ可能作为外周（适应性）免疫细胞在小胶质细胞介导的炎症性神经变性以及宿主炎症攻击期间的“主控”。此外，这些特征在AD中以不同程度发生。最近的研究集中于“机制”和“激活”等主题，突出了通过星形胶质细胞对AD机制进行精确预防和治疗的重要性。

一致地，关键词引用爆发分析也揭示了自2016年以来几个具有显著出现次数的术语，包括“Aβ”、“激活”和“关联”。星形胶质细胞和Aβ之间存在双向相互作用。Aβ主要由神经元产生，并被淋巴细胞和吞噬细胞等免疫细胞清除以维持脑组织中Aβ的正常水平，而AD的发病机制归因于细胞外Aβ斑块的聚集。如果存在慢性神经元炎症，星形胶质细胞和其他炎症细胞变得过度激活，这可能促进Aβ、神经元原纤维缠结和Aβ肽沉积的表达。当星形胶质细胞周围存在大量Aβ时，通过促进神经元凋亡，星形胶质细胞周围的神经元死亡率增加。因此，星形胶质细胞的轻度激活是有益的，因为它清除了细胞碎片、受损神经元和Aβ。如何增强星形胶质细胞介导的Aβ清除是一种潜在的治疗策略以及研究趋势。 bilobalide 促进星形胶质细胞中Aβ降解酶的表达，包括脑啡肽酶（neprilysin, NEP）、胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme, IDE）和基质金属肽酶2（matrix metallopeptidase 2, MMP2），以促进星形胶质细胞介导的Aβ清除，从而挽救神经元缺陷。此外，先前的研究强调了Rho GTPases——特别是RhoA、Rac1和Cdc42——在调节Aβ清除和神经炎症中的作用。靶向星形胶质细胞中的Rho GTPase信号通路可能提供一种有前途的治疗方法，以减轻神经炎症、增强Aβ清除并减缓疾病进展，最终改善AD患者的认知结果。抗炎分子如米诺环素也被用于通过减轻胶质细胞促炎细胞因子的释放来减少Aβ和tau病理。此外，线粒体自噬过程被认为非常有助于减少由于胶质细胞引起的炎症，因为它促进了过度激活的胶质细胞的吞噬作用。星形胶质细胞自噬可塑性的增强也加速了Aβ清除并维持了认知功能。这些研究突出了基于星形胶质细胞的治疗方法，这为转化为临床应用或为未来的治疗方向提供信息带来了希望。

临床前研究的有希望的结果导致了正在进行的人体临床试验。一项随机、1b/2期试验初步证明pepinemab，一种高亲和力、信号素4D（semaphorin 4D, SEMA4D）阻断抗体，可以预防星形胶质细胞激活并减少脑炎症。一项1期试验通过口服达沙替尼和槲皮素的组合，证实了针对轻度AD患者星形胶质细胞衰老的senolytic疗法的安全性、耐受性和可行性。然而，基于星形胶质细胞的治疗方法的试验仍然缺乏。因此，未来应该进行更多的试验。

基于Aβ在AD中的重要作用，促进Aβ清除、减少炎症或修复星形胶质细胞的正常生理功能在未来的AD治疗和预防中起重要作用。此外，应分配越来越多的研究资金到这一领域，以支持对AD星形胶质细胞发病机制的深入研究，这将有助于进一步研究新的治疗靶点或早期干预的预测因素。此外，还应进行更多相应的双盲随机对照试验，以验证这些已识别靶点的疗效和安全性，这也强调了医疗保健政策框架应优先将资源分配