综述：阿尔茨海默病中韧性框架与神经元-星形胶质细胞-突触动力学的相互作用

本综述系统探讨了认知储备（CR）、脑储备（BR）与脑维持（BM）构成的韧性框架在阿尔茨海默病（AD）中的神经机制。重点揭示了星形胶质细胞通过谷氨酸循环（Glutamate-Glutamine cycle）、胆固醇转运及Ca2+信号调控对突触可塑性和神经网络连接的关键作用，并分析了默认模式网络（DMN）功能连接与AD病理的关联。文章进一步提出了靶向胶质细胞代谢通路（如MAO-B抑制剂、tDCS刺激）的干预策略，为AD的早期诊断和治疗提供了新视角。

　　

1 引言

痴呆症是以认知功能衰退为核心特征的综合征，其中阿尔茨海默病（AD）占比达50–70%。AD的典型病理特征包括Aβ斑块沉积、tau蛋白缠结和神经退行性变。然而，研究发现部分个体尽管存在显著AD病理变化，却未表现认知障碍，这种病理与临床表型的分离现象催生了认知储备（CR）假说。该假说强调个体通过教育、职业成就等生活经历积累的神经网络优化能力，可抵抗病理损伤对认知功能的影响。

1.1 CR、BR与BM的复杂性

韧性（Resilience）框架涵盖认知储备（CR）、脑储备（BR）和脑维持（BM）三个维度。CR体现大脑通过功能代偿主动应对损伤的能力；BR反映脑结构基础（如神经元数量、脑体积）的被动抗损伤潜力；BM则指向延缓脑老化和病理累积的主动保护机制，三者共同构成个体对抗AD的“三重防御系统”。

1.2 CR：主动代偿效应

CR与默认模式网络（DMN）功能抑制及颞下回激活密切相关。DMN核心节点包括内侧前额叶皮层（mPFC）、后扣带皮层（PCC）及角回（AG），通过白质纤维束（如扣带回束）形成信息整合网络。高CR个体在DMN中表现出更强的网络连接效率，从而延迟认知衰退。

1.3 BR：被动机制

BR取决于神经元与突触的初始数量，受星形胶质细胞调控的神经发生和突触形成影响。研究表明，脑体积较大者痴呆风险较低，因其可耐受更多病理损伤。星形胶质细胞通过胆固醇转运（依赖ApoE载体）支持突触膜形成，并通过单胺氧化酶B（MAO-B）代谢去甲肾上腺素，调节神经网络兴奋性。

1.4 BM：主动保护机制

BM依赖胶质细胞维持的中枢神经系统稳态。星形胶质细胞通过谷氨酸转运体（如GLT-1）回收突间隙谷氨酸，经谷氨酰胺合成酶（GS）转化为谷氨酰胺，完成神经递质循环。该过程需Na⁺/K⁺-ATPase泵维持离子平衡，并消耗糖酵解产生的ATP。微胶质细胞则通过嘌呤受体（如P2RY12）监测微环境，参与突触修剪和免疫稳态。

2 CR、BR与BM的分子机制

2.1 CR的网络机制：神经元-胶质细胞关联

DMN的BOLD信号同步性依赖于区域神经元密度，而网络连接强度受星形胶质细胞和突触组分调节。星形胶质细胞通过钙信号（Ca²⁺）触发谷氨酸释放，激活神经元AMPA及NMDA受体，促进长时程增强（LTP）形成，从而增强记忆编码。

2.2 BR的细胞机制：胶质细胞的作用

2.2.1 神经胶质细胞与突触可塑性

星形胶质细胞通过分泌胆固醇、胶质细胞源性神经营养因子（如BDNF）促进突触形成。在缺失胶质细胞时，神经元仅形成少量弱连接突触。小胶质细胞则通过物理接触和吞噬作用介导突触修剪。

2.2.2 星形胶质细胞与神经再生

成年脑内星形胶质细胞具备转分化为神经元的潜力，Sonic hedgehog（SHH）信号通路在此过程中起关键作用。去甲肾上腺素能神经元通过激活星形胶质细胞α1-肾上腺素能受体，引发Ca²⁺信号，增强神经网络可塑性。

2.3 BM的细胞机制：神经胶质细胞的作用

星形胶质细胞动态调控Na⁺、K⁺、Ca²⁺等离子浓度，维持神经元兴奋性。谷氨酸-谷氨酰胺循环中，GS仅表达于星形胶质细胞，确保神经递质代谢稳态。此外，星形胶质细胞糖原分解产生的L-乳酸为神经元提供能量底物，支持突触功能。

3 CR、BR、BM与阿尔茨海默病的关联

3.1 CR的网络机制：DMN与AD的关联

AD早期DMN连接减弱与tau蛋白从内侧颞叶向皮层枢纽的传播相关。有效连接分析显示，前额叶至颞叶的抑制性连接增强可能为维持网络兴奋-抑制平衡的代偿机制。

3.2 BR的细胞机制：胶质细胞与AD

Aβ沉积抑制星形胶质细胞谷氨酸转运体功能，导致突触间隙谷氨酸积累，引发兴奋性毒性及神经元死亡。MAO-B抑制剂可提升去甲肾上腺素水平，增强BR；经颅直流电刺激（tDCS）通过激活星形胶质细胞肾上腺素能受体改善记忆。

3.3 BM的细胞机制：胶质细胞与AD

AD患者皮层中谷氨酸转运体（如VGLUT1）表达下降，破坏递质回收效率。APOE4等位基因损害星形胶质细胞脂代谢和免疫通路，降低髓鞘生成能力。小胶质细胞稳态标记物TMEM119在Aβ斑块周边减少，提示其参与AD病理调控。

4 认知干预相关疗法

认知训练可通过增强执行控制网络（ECN）与DMN连接改善脑功能。药理学干预如BAY U6751（糖原磷酸化酶抑制剂）提升星形胶质细胞乳酸生成，促进突触可塑性。天然化合物黄芩素（Baicalein）通过抑制12/15-LOX氧化应激和GSH耗竭减轻Aβ毒性，姜黄素（Curcumin）则因生物利用度限制临床应用受限。脑源性神经营养因子（BDNF）计算机认知训练可提升突触修复潜力。

5 阿尔茨海默病早期诊断生物标志物

血浆磷酸化tau（MTBR-tau243）水平联合DMN有效连接分析可提升AD预测准确性。星形胶质细胞-神经元连接功能受损可能加速DMN病理累积，提示其作为早期诊断指标的潜力。

6 讨论

韧性框架的多维特性（CR、BR、BM）为AD防治提供新思路。星形胶质细胞通过代谢耦合、离子稳态和转分化潜能成为干预核心靶点。未来需结合多组学技术与神经影像，开发个体化认知干预策略，延缓AD病程进展。