综述：癌症免疫编辑中的肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤相关巨噬细胞：一个可靶向的治疗轴

本综述深入探讨了肿瘤免疫编辑过程中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的动态作用，系统总结了它们在免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸三个阶段中的关键机制及相互作用，并全面评述了靶向TILs（如T细胞疗法、免疫检查点抑制剂）和TAMs（如重极化策略、CSF1R抑制剂）的最新治疗策略，为开发新型免疫联合疗法提供了重要理论依据和临床转化方向。

　　

癌症免疫编辑：概述与阶段

癌症免疫编辑是免疫系统与肿瘤之间动态相互作用的核心过程，包含三个阶段：清除（Elimination）、平衡（Equilibrium）和逃逸（Escape）。在清除阶段，免疫效应细胞如CD8⁺ T细胞、NK细胞和M1型巨噬细胞通过细胞毒性分子（如颗粒酶B、穿孔素）和促炎因子（如IFNγ、IL12）识别并杀伤肿瘤细胞。若未能完全清除，肿瘤进入平衡阶段，免疫选择压力促使低免疫原性肿瘤变异体存活，此时CD4⁺ T细胞、IFNγ和IL12等维持免疫监视。最终，在逃逸阶段，肿瘤通过下调MHC-I、招募免疫抑制细胞（如Treg细胞、M2-TAMs）及分泌免疫抑制因子（如IL10、TGFβ）逃避免疫攻击。

癌症免疫周期与免疫编辑的交汇

有效的抗肿瘤免疫需依赖癌症免疫周期：树突状细胞（DCs）捕获肿瘤抗原并呈递给T细胞，激活的效应T细胞迁移至肿瘤部位杀伤癌细胞。若该周期在清除阶段失效，肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制机制（如PDL1表达、抗原呈递障碍）将导致免疫逃逸。TILs和TAMs在这一过程中调控免疫周期的关键节点，影响免疫治疗的成败。

免疫细胞在癌症免疫编辑各阶段的作用

清除阶段

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  T细胞：CD8⁺ T细胞通过MHC-I识别肿瘤抗原，释放颗粒酶B和穿孔素诱导凋亡。CD4⁺ T细胞分化为Th1、Th2、Th9等亚型，其中Th1分泌IFNγ和IL2增强CTL活性，Th9通过IL9和IL21招募CCR6⁺ DCs和CD8⁺ T细胞。

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  NK与NKT细胞：通过NKG2D、DNAM-1等激活受体识别肿瘤细胞，释放细胞毒性颗粒。NKT细胞兼具T细胞和NK特性，通过CD1d呈递脂质抗原并分泌IFNγ、TNFα等细胞因子。

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  B细胞：作为抗原呈递细胞（APCs），通过BCR特异性识别抗原，分泌CXCL13等趋化因子招募T细胞，并通过CD27促进CTL存活。

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  M1-TAMs：通过产生ROS、NO直接杀伤肿瘤，或通过ADCC作用及分泌IL12、IFNγ激活NK和T细胞。

平衡阶段

免疫选择压力促使肿瘤细胞发生遗传不稳定（如CIN、MIN），产生低免疫原性变异体。CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞及IFNγ等细胞因子维持动态平衡，但IL10等抑制因子逐渐主导微环境。

逃逸阶段

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  T细胞功能障碍：肿瘤下调MHC-I表达，Th2细胞分泌IL4、IL10等促进血管生成和免疫抑制。Th17细胞通过IL17A促进肿瘤生长或分化为Treg细胞。

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  NK细胞抑制：肿瘤通过外泌体携带NKG2D配体下调NK细胞活性，TGFβ等因子抑制其细胞毒性。

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  Treg与Breg细胞：Treg通过CTLA4下调CD80/CD86表达，分泌TGFβ、IL10抑制效应T细胞；Breg通过PDL1、IL10和TGFβ促进Treg分化和免疫抑制。

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  M2-TAMs：分泌EGF、PDGF等促生长因子，MMPs降解细胞基质促进转移，并通过CCL17/CCL22招募Treg细胞，PDL1表达进一步抑制T细胞功能。

TILs与TAMs的相互作用

Th1细胞分泌IFNγ促进M1-TAMs极化，M1-TAMs反馈分泌CXCL9/CXCL10招募Th1细胞。Th2细胞通过IL4/IL13驱动M2极化，M2-TAMs通过IL10、TGFβ和CCL22扩增Treg细胞。B细胞衍生的IL10或GABA可增强M2表型，抑制CD8⁺ T细胞功能。

靶向免疫逃逸机制的免疫治疗策略

TILs靶向治疗

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  过继细胞疗法（ACT）：FDA批准的Lifileucel（自体TIL疗法）及CRISPR-Cas9编辑的PD1敲除TIL（如IOV-4001）增强抗肿瘤活性。

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  免疫检查点抑制剂：抗PD1、抗CTLA4单药或联合抗LAG3、抗TIGIT恢复T细胞功能。CAR-T疗法在血液肿瘤中显效，CAR-NK疗法（如靶向CD19或HER2）联合ICI显示潜力。

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  抑制性细胞靶向：抗CD25抗体清除Treg，STAT3抑制剂抑制Breg，抗血管生成药物（如索拉非尼）改善TME免疫细胞浸润。

TAMs靶向治疗

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  重极化策略：TLR激动剂（如imiquimod）促进M1表型；抗CD47/SIRPα抗体恢复巨噬细胞吞噬功能。

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  抑制招募与生存：CSF1R抑制剂（如emactuzumab）减少M2-TAMs；CCR2/CCL2轴抑制剂（如PF-04136309）降低TAM浸润；CXCR4拮抗剂联合PD1抑制剂增强疗效。

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  工程化巨噬细胞：CAR-M疗法（如靶向HER2）直接杀伤肿瘤。

联合靶向TILs与TAMs

PI3Kγ抑制剂促进M1极化并增强CD8⁺ T细胞浸润；STING激动剂（如GSK3745417）重塑免疫微环境；靶向CHI3L1/Gal3或MS4A4A抑制M2极化并改善免疫检查点阻断疗效。

影响免疫治疗结局的因素

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  生物标志物：CD8⁺ T细胞密度、TRM细胞（CD103⁺CD69⁺）及三级淋巴结构（TLS）预示良好反应；Treg（FOXP3⁺）和M2-TAMs（CD163⁺CD206⁺）关联耐药。

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  免疫异质性：“热肿瘤”高CD8⁺ T细胞和低M2-TAMs预示较好疗效（如ACC、LIHC），而“冷肿瘤”（如GBM）反之。

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  免疫相关不良事件（irAEs）：ICI治疗引发自身免疫样反应，如胃肠道毒性、肝炎和关节炎。

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  获得性耐药：抗原呈递缺陷（MHC突变）、代谢重编程（乳酸积累）、JAK/STAT通路突变及抗原漂变导致免疫逃逸。

结语

癌症免疫编辑框架揭示了TILs和TAMs在肿瘤进展中的核心作用。针对其相互作用和动态可塑性的治疗策略（如联合免疫检查点阻断与TAM重极化）有望克服耐药性。未来结合免疫分型、人工智能和个性化医疗，将推动免疫治疗向更精准、高效的方向发展。