综述：宫颈癌中免疫细胞浸润与氧化应激的模式

本综述系统阐述了宫颈癌(CeCa)中氧化应激与免疫应答的相互作用机制，重点探讨了HPV致癌基因E6/E7介导的免疫逃逸途径、Th17细胞和SOD2酶的双向调控作用，并评述了免疫检查点抑制剂(ICIs)、PARP抑制剂等靶向治疗的临床转化挑战与前景。

　　

1 引言

宫颈癌(CeCa)仍是全球女性癌症相关死亡的主要原因，2022年全球新增病例662,301例，死亡348,874例。中国新发病例150,659例（占全球23%），死亡55,694例（占全球16%）。其发病与高危型人乳头瘤病毒(HPV)持续感染密切相关，其中HPV16和HPV18型主要通过病毒致癌蛋白E6和E7分别降解p53和pRb蛋白，导致细胞周期失控和肿瘤进展。此外，HPV E6/E7还可通过调节抗原呈递和削弱免疫监视作用介导免疫逃逸，形成抑制性肿瘤微环境(TME)。氧化应激作为宫颈癌发生的关键因素，通过活性氧(ROS)过量产生引起DNA损伤、脂质过氧化和蛋白质氧化，促进遗传不稳定和致癌信号传导。肿瘤微环境中包含肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、T细胞和调节性T细胞(T_regs)等多种免疫细胞，其动态变化深刻影响肿瘤发展与治疗应答。

2 核心发病机制：HPV–免疫–氧化还原互作

2.1 HPV介导的免疫逃逸机制

HPV致癌蛋白E6和E7通过下调主要组织相容性复合体I类(MHC-I)分子表达，削弱CD8⁺ T细胞对感染细胞的识别。同时干扰干扰素(IFN)信号通路，抑制I型IFN产生，从而抑制先天免疫应答。HPV16 E6还可通过结合泛素连接酶TRIM25干扰RIG-I通路，阻碍其K63泛素化激活，进一步抑制I型IFN信号。此外，HPV16/18致癌蛋白下调STING转录，削弱cGAS–STING DNA感知通路。这些机制共同促进免疫抑制性微环境形成。临床研究显示，PD-L1在宫颈癌组织中高表达，与不良预后和治疗抵抗相关。抗PD-1治疗（如pembrolizumab）在PD-L1阳性患者中展现出持久应答。

2.2 HPV诱导的氧化应激

E6降解p53蛋白，削弱抗氧化基因的转录激活；E7灭活pRb，促进氧化条件下细胞周期进程。二者协同破坏细胞氧化还原平衡，导致线粒体功能障碍和ROS过量生成。HPV E4蛋白破坏线粒体–细胞骨架相互作用，降低膜电位并促进凋亡抵抗；E6/E7上调糖酵解酶，维持Warburg效应，形成促氧化状态的正反馈循环。氧化应激诱导核DNA和线粒体DNA损伤，产生致突变性8-羟基-2′-脱氧鸟苷(8-OHdG)损伤，驱动致癌转化。某些线粒体DNA多态性（如C150T）可能加剧这一过程。

2.3 背景依赖的免疫调节

Th17细胞在宫颈癌中表现出双重作用：在早期病变中，IL-17参与中性粒细胞招募；而在晚期疾病中，Th17细胞与血管生成、免疫抑制和肿瘤进展相关。抗氧化酶超氧化物歧化酶2(SOD2)功能也具有背景依赖性，依据氧化还原状态和治疗暴露的不同，既可发挥保护作用，也可支持肿瘤进展。

3 宫颈癌的免疫景观

3.1 细胞毒性T细胞(CD8⁺)

CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是抗肿瘤免疫的主要效应群体。其分布具有预后意义：高瘤内密度通常与良好结局相关，而排斥至瘤周基质则与免疫逃逸和免疫检查点抑制剂(ICIs)抵抗相关。空间指标（如距肿瘤–基质界面的距离）是疗效的关键决定因素。

3.2 调节性T细胞(T_regs)

T_regs富集于宫颈肿瘤的瘤周基质，通过CTLA-4信号和IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子抑制效应T细胞功能。高T_reg密度及T_reg/CD8比值与不良预后和ICI疗效降低相关。

3.3 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)

宫颈癌中常出现M2型极化巨噬细胞，表达精氨酸酶-1，具有促血管生成和抑制T细胞功能的作用。M2样TAMs的富集与晚期疾病、淋巴结转移和治疗抵抗相关。

3.4 Th17细胞——阶段和区域特异性作用

在早期疾病中，外周血Th17/T_reg比值升高；晚期疾病中，Th17在血液和肿瘤组织中的积累与较高临床分期、淋巴结转移和不良结局相关。治疗压力下（如放化疗），Th17频率增加与治疗反应差和早期复发有关。值得注意的是，在鳞状细胞癌中，瘤内IL-17⁺细胞密度高与生存改善相关，但大部分IL-17信号来源于中性粒细胞而非Th17细胞。

4 生物标志物：证据水平与临床效用

4.1 氧化应激生物标志物

8-OHdG是研究最广泛的DNA氧化损伤标志物，与基因组不稳定性、致癌作用和巨噬细胞极化相关。检测方法包括ELISA和LC-MS/MS，但方法间变异较大，限制了其临床标准化应用。循环游离线粒体DNA(cf-mtDNA)作为新兴标志物，具有实时监测潜力，但其定量受技术变量影响显著，目前仍处于探索阶段。

4.2 免疫生物标志物

PD-L1表达是CeCa中经临床验证的预测性生物标志物，用于指导ICI治疗。但其应用受到瘤内异质性、检测变异性和表达动态变化的限制。CD8⁺ TILs密度与总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)改善相关，但需通过标准化免疫组化或多重免疫荧光法评估其空间分布。

5 治疗：当前标准与新兴组合

5.1 当前标准：免疫检查点抑制剂

KEYNOTE-158试验确立了pembrolizumab在复发/转移性CeCa中的地位，PD-L1阳性患者应答率为14.6%。III期KEYNOTE-826试验进一步证实，pembrolizumab联合铂类化疗±贝伐珠单抗显著改善PD-L1阳性晚期CeCa患者的OS和PFS，成为一线治疗新标准。

5.2 其他免疫治疗策略

治疗性HPV疫苗（如ISA101肽疫苗联合nivolumab）在HPV16阳性实体瘤中显示出一定疗效，但宫颈癌患者数据有限。

5.3 氧化还原靶向药物与老药新用

锰卟啉放射调节剂BMX-001已进入临床试验，但无宫颈癌特异性数据。线粒体分裂抑制剂Mdivi-1在临床前研究中显示出机制价值，但存在脱靶效应。二甲双胍、丙咪嗪和奈非那韦等药物在临床前模型中表现出抗增殖、调节ROS和抗HPV作用，但缺乏宫颈癌相关的临床随机试验证据。

5.4 组合治疗的机制依据

ICI抵抗涉及腺苷/CD73轴激活、抑制性受体（LAG-3、TIM-3、TIGIT）上调以及癌症相关成纤维细胞(CAFs)-CXCL12信号等多种机制。临床前研究表明，氧化还原正常化可降低PD-L1表达、恢复抗原呈递并增强肿瘤免疫原性，这为联合氧化还原靶向治疗与ICI提供了理论依据。

6 未来方向与结论

未来研究需优先开发预测性生物标志物，推进无创监测技术，设计合理的治疗组合，并优化临床前模型。通过整合多组学数据与先进技术，有望将生物学认知转化为临床效益，改善宫颈癌患者预后。