综述：调节肠-免疫轴缓解类风湿性关节炎：中药的机制见解与治疗潜力

本综述系统阐述肠道菌群-免疫轴在类风湿性关节炎（RA）发病中的核心作用，重点解析中药（TCM）通过多靶点调控肠道微生态（如SCFAs、AhR通路）、修复肠屏障、平衡Th17/Treg免疫稳态等机制缓解RA的创新策略，为开发微生物群导向的RA治疗提供前沿视角。

　　

1 引言

类风湿性关节炎（RA）是一种以滑膜炎、关节破坏为特征的慢性自身免疫病，全球患病率约0.46%。遗传因素（如HLA-DRB1变异）与环境因素（吸烟、感染等）通过表观遗传机制共同促发疾病。近年来，肠道菌群（GM）与免疫系统的双向互动——即"肠-免疫轴"——被证实是RA发病的关键环节。肠道微生物通过代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）、免疫调节及分子模拟等途径影响系统性免疫反应。传统西药（DMARDs、NSAIDs等）虽能缓解症状，但存在副作用大、疗效递减等问题。中药（TCM）凭借多成分、多靶点、低毒性的优势，在调节肠-免疫轴方面展现出独特潜力，其与常规疗法联用可协同增效并减轻毒性。

2 RA免疫应答概述

RA发病始于蛋白质翻译后修饰（PTMs）如瓜氨酸化，形成自身抗原（如ACPA）。抗原呈递细胞（APCs）激活自身反应性T细胞，导致代谢重编程和DNA修复缺陷，促进短寿效应T细胞（SLECs）和衰老T细胞积累，破坏Th17/Treg平衡。Th1、Th17、Tfh、Tph等促炎细胞亚群扩增，分泌IFN-γ、IL-17、TNF-α等细胞因子，而Treg细胞（分泌IL-10、TGF-β）功能受损。B细胞分化为浆细胞产生ACPA、RF等自身抗体，M1型巨噬细胞、滑膜成纤维细胞（FLSs）和中性粒细胞通过释放MMPs、RANKL、NETs等介质驱动关节破坏。先天-适应性免疫串扰形成自我强化炎症循环。

3 RA中的肠-免疫轴

3.1 RA肠道菌群失调：微生物变化与致病驱动

RA患者和模型动物（如CIA大鼠、TNF-Tg小鼠）均呈现肠道菌群失调，特征为普雷沃菌（Prevotella）、乳酸杆菌（Lactobacillus）丰度升高，而粪杆菌（Faecalibacterium）、拟杆菌（Bacteroides）减少。普雷沃菌（如P. copri）与早期RA显著相关，其来源的瓜氨酸化肽（Pc-p27）可通过HLA-DR激活Th1应答。Collinsella、牙龈卟啉单胞菌等致病菌通过微生物PADs促进自身抗原瓜氨酸化，触发免疫耐受丧失。

3.2 GM与免疫系统的相互作用

菌群失调通过调节T细胞分化影响免疫平衡。分段丝状菌（SFB）定植可诱导Th17和Tfh细胞扩增，促进自身抗体产生；而乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌可诱导Treg扩增。特定菌株（如Bacteroides fragilis）通过多糖PSA激活Treg，纠正Th1/Th2失衡。菌群还可通过TLR/NF-κB通路激活巨噬细胞、中性粒细胞，促进炎症因子（IL-6、TNF-α）释放。

3.3 肠道微生物代谢物与免疫系统的互动

SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）在RA患者中浓度降低，通过抑制HDACs、激活GPR43/GPR41等受体促进Treg分化（ via Foxp3上调）并抑制Th17（ via RORγt抑制）。丁酸还可增强肠屏障功能，抑制NF-κB炎症通路。色氨酸代谢物（如吲哚衍生物）通过AhR调节免疫应答；胆汁酸（如LCA、3-oxoLCA）抑制Th17分化并促进M2巨噬细胞极化。LPS通过TLR4激活补体替代途径加剧关节炎。

3.4 肠屏障功能障碍

RA患者肠上皮紧密连接（TJ）蛋白（如ZO-1、occludin、claudin）表达下调，zonulin水平升高导致肠通透性增加。菌群代谢物（SCFAs、吲哚-3-丙酸等）通过HIF-1、PXR、AhR等信号增强屏障完整性。Akkermansia muciniphila来源的Amuc_1000蛋白通过TLR2上调claudin-3和occludin；Faecalibacterium prausnitzii具有抗炎和屏障保护作用。

3.5 GM来源的分子模拟

微生物肽与宿主抗原（如GNS、FLNA）存在序列同源性，可通过分子模拟触发交叉免疫反应。Collinsella与HLA-DRB1 * 0401共享表位，提示其可能通过模拟机制诱导RA。

4 TCM通过调节肠-免疫轴治疗RA

4.1 TCM复方

Wu-tou汤（WTD）上调Oscillospira、乳酸杆菌，增加SCFAs和吲哚代谢物（IAA、IPA、IAld），激活AhR并抑制NF-κB/p38通路；Qing-re-huo-xue汤（QRHXD）调节Th17/Treg平衡；Dang-gui-nian-tong汤（DGNTD）增加Prevotella 9、乳酸杆菌，降低拟杆菌；金乌健骨胶囊（JWJG）抑制NLRP3炎症小体，下调普雷沃菌；蠲痹胶囊调节CD4⁺/CD8⁺比率，增加双歧杆菌；新风痛宁（NBTL）通过VEGF-miRNA通路抗血管生成； Zhu-bi汤（ZBD）调控PI3K/AKT通路和菌群代谢；荆防颗粒（JFG）激活AMPK抑制铁死亡，增强肠屏障。

4.2 单味药及其成分

雷公藤多苷（TG）富集丁酸产生菌（如Butyricicoccus），抑制NF-κB/STAT3；白芍总苷（TGP）增加Ruminococcaceae_UCG-014，调节肠黏膜免疫；青藤碱（SIN）富集乳酸杆菌（L. casei），增加色氨酸代谢物激活AhR；小檗碱（BBR）上调Blautia、Butyricicoccus，抑制RORγt/STAT3；祖师麻增加SCFAs促进Treg；人参皂苷Rg2促进Parabacteroides distasonis定植，产生胆汁酸抑制Th17；威灵仙调节 Firmicutes/Bacteroidetes 比率；飞龙掌血提取物（TAE）调节结肠Th17/Treg平衡；甘草上调Eubacterium、Roseburia，增强ZO-1/occludin表达；羌活多糖（NIP）抑制NF-κB/JAK-STAT3，增加Eisenbergiella。

4.3 药对

当归-羌活药对（AN7:3）通过MAPK通路和菌群调节缓解RA，其活性成分组合（AIC）具相似疗效。

5 结论与展望

TCM通过多靶点调控肠-免疫轴（菌群结构、免疫细胞、代谢物、肠屏障）为RA治疗提供新策略。未来需深化机制研究（如菌株-代谢物-免疫因果链）、推进标准化临床试验、优化模型（如TNF-Tg小鼠、非人灵长类），并开发TCM源益生菌/元干预策略，推动微生物中心治疗范式的临床转化。