综述：隐球菌感染：宿主免疫、免疫逃逸及新兴免疫治疗策略

本综述系统探讨了隐球菌感染的免疫机制与治疗策略，聚焦宿主模式识别受体（PRRs）、先天与适应性免疫应答、病原体免疫逃逸技巧及免疫治疗前景。重点阐述了C型凝集素受体（CLRs）、Toll样受体（TLRs）等关键靶点介导的信号通路（如Syk/CARD9/NF-κB），并分析了巨噬细胞M1/M2极化、Th1/Th2/Th17平衡等免疫调控机制在感染中的作用。为针对免疫缺陷人群开发新型免疫疗法（如单克隆抗体、CAR-T细胞及疫苗）提供了重要理论依据和创新方向。

　　

2 Pattern recognition receptors

宿主抵御隐球菌感染的关键起始步骤是固有免疫细胞表面的模式识别受体（PRRs）与病原体相关分子模式（PAMPs）的结合。C型凝集素受体（CLRs）主要识别隐球菌多糖成分：Dectin-1识别β-1,3-葡聚糖，通过ITAM结构域招募Syk激酶，激活CARD9-Bcl10-MALT1复合物，驱动NF-κB和MAPK通路活化，促进T细胞分化和髓系细胞功能调控；Dectin-2识别α-甘露聚糖，通过FcRγ-ITAM激活CARD9信号，抑制Th2应答；Dectin-3直接识别隐球菌荚膜多糖GXM，激活NF-κB和ERK通路；Mincle识别酰化麦角固醇β-葡萄糖苷（AEGs），诱导促炎因子和IL-22分泌。CARD9是诱导抗隐球菌保护性免疫的核心分子，其缺陷导致Th17细胞分化异常、Th2偏倚和巨噬细胞功能受损。

Toll样受体（TLRs）中，TLR2识别固醇葡萄糖苷和MP88蛋白，通过MyD88/NF-κB/MAPK通路促进TNF-α和IL-6分泌；TLR4缺失可上调巨噬细胞清道夫受体1，增强非特异性吞噬；TLR9通过MyD88信号激活树突状细胞，促进Th1免疫应答，缺失后削弱宿主清除能力。NOD样受体（NLRs）如NLRP3可被无荚膜隐球菌激活，促进IL-1β分泌和中性粒细胞招募。清道夫受体（SRs）识别带负电的多糖（如磷酸化甘露聚糖），介导非特异性吞噬：SR-F1和CD36双敲除小鼠感染后7天内全部死亡；MARCO通过抑制ROCKII激酶稳定肌动蛋白，阻止隐球菌“呕吐逃逸”；CD5识别β-1,3-葡聚糖，增强T/B细胞活化和Th1/Th17分化。

最新研究发现NKG2D可直接识别隐球菌表面多糖配体，激活NK细胞和T细胞脱颗粒杀伤真菌。NKG2D缺失小鼠肺部和脑部菌载量增加三倍，存活率下降50%。

3 Innate immune response

巨噬细胞通过Dectin-1、TLR2/4、CD36等PRRs识别β-1,3-葡聚糖或GXM，吞噬隐球菌。M1型巨噬细胞（iNOS⁺/Arg1^-）由IFN-γ和TNF-α诱导，通过产生NO、ROS、分泌TNF-α和IL-12促进Th1应答；IFN-γ通过STAT1通路维持M1表型。M2型巨噬细胞（Arg1⁺）由IL-4/IL-13诱导，通过消耗精氨酸、分泌IL-10/TGF-β抑制炎症，并提供细胞内生存环境。隐球菌通过GXM和Cpl1蛋白上调Arg1和脂肪酸氧化，促进M2极化以逃逸免疫。

树突状细胞（DCs）通过MR识别甘露蛋白（MPs），结合TLR9-MyD88信号促进抗原提呈和Th1/Th17活化。荚膜GXM/GXMGal抑制DC成熟和MHC-II/CD80/CD86表达。cDC1亚群通过产生IL-12驱动Th1极化，Batf3依赖性cDC1缺失显著增加真菌负荷。

中性粒细胞早期通过C3/C5a补体信号招募，上调CD11b介导跨内皮迁移，产生NETs和ROS直接杀伤真菌。隐球菌GXM抑制NETs形成和TNF-α/IFN-γ产生。γδ T细胞通过穿孔素和颗粒溶素直接杀伤病原体，并通过IL-17A招募中性粒细胞；后期通过持续分泌IL-17A抑制Th1分化以避免免疫病理损伤。

单核细胞通过CCL2/CCR2轴招募至肺部，分化为MoDCs和M1巨噬细胞；非经典单核细胞（CD14⁺CD16⁺）通过“特洛伊木马”机制穿透血脑屏障。NK细胞通过IFN-γ免疫调节和穿孔素直接杀伤双重机制抗感染：NKp30识别β-1,3-葡聚糖激活Src/PI3K通路，促进穿孔素极化；Erg5驱动蛋白调控穿孔素运输。

NKT细胞通过CD1d提呈糖脂抗原激活，促进早期IFN-γ产生和Th1分化。固有淋巴样细胞（ILCs）中，ILC2s通过产生IL-4/IL-5/IL-13促进Th2应答；ILC2缺失增强Th1免疫和巨噬细胞M1极化。

4 Adaptive immune response

CD4⁺ T细胞中，Th1细胞分泌IFN-γ、TNF-α和IL-2，诱导M1极化、抑制Th2分化；Th17细胞通过IL-17招募中性粒细胞并激活巨噬细胞，但后期可能破坏肺屏障促进播散；Th2细胞产生IL-4/IL-13/IL-5/IL-10，诱导M2极化、黏液分泌和肺纤维化；Treg细胞通过IL-10抑制过度炎症。CD8⁺ T细胞通过颗粒溶素和穿孔素直接杀伤隐球菌，在CD4⁺ T细胞缺失时仍可被IL-15激活。

B细胞通过抗体介导体液免疫：IgM限制 Titan 细胞形成；IgG通过FcγR介导ADCC效应；IgE激活肥大细胞分泌IL-4诱导Th2偏倚；IgA抑制Titan细胞形成并改变胞外囊泡生成。

5 The prospects for immunotherapy

针对免疫缺陷人群的免疫策略包括：单克隆抗体（如抗GXM的18B7、抗β-1,3-葡聚糖的2G8、抗壳寡糖的DD11/CC5、抗PD-1抗体）、细胞因子（如IFN-γ、GM-CSF鼻腔给药）、CAR-T细胞（靶向GXM）和疫苗（减毒活疫苗、亚单位疫苗、mRNA-LNP疫苗）。疫苗设计需聚焦多糖-蛋白抗原、佐剂优化（如CAF01、β-葡聚糖）和多价覆盖，并通过表观遗传重编程（如β-葡聚糖诱导H3K4me3修饰）训练固有免疫记忆。挑战包括抗原异质性、T细胞耗竭和免疫相关不良反应的控制。

6 Discussion

隐球菌免疫治疗正处于临床转化的关键阶段。创新方向包括：利用脂质体封装sCD5或pH敏感纳米颗粒递送IFN-γ实现局部免疫激活；通过多组学技术筛选保守毒力因子和优化表位；应用mRNA-LNP平台加速疫苗研发；联合训练免疫佐剂增强免疫缺陷模型的保护率。首款隐球菌疫苗有望通过智能抗原设计、免疫记忆编程和微环境重塑早日实现临床转化。