综述：托珠单抗在活动性中重度皮质类固醇耐药性Graves眼病中疗效的当前概念

本综述系统探讨了白细胞介素-6（IL-6）抑制剂托珠单抗（TCZ）作为二线疗法，用于治疗活动性中重度、对皮质类固醇耐药的Graves眼病（GO）的疗效与安全性。文章基于15项研究数据，证实TCZ能显著降低临床活动评分（CAS），改善患者生活质量（QoL），并可能降低甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）水平，为传统治疗无效的GO患者提供了新的治疗选择。

　　

1 引言

Graves眼病（GO）是一种影响眼眶和球后组织的自身免疫性疾病，约30%-50%的Graves病（GD）患者会并发此病。其严重程度可从轻度非进展性病例，到表现为持续性复视、甲状腺相关视神经病变（DON）和角膜破损的中重度病例。然而，仅有5-6%的患者会经历中重度疾病的症状和体征。中重度GO的定义是至少存在以下两项临床发现：眼睑回缩≥2毫米、眼球突出度高于同性别和种族正常值≥3毫米、中重度软组织受累和/或可能存在间歇性或持续性的复视。临床活动评分（CAS）是评估疾病活动度最有效的验证评分系统，尽管存在一些局限性。当CAS≥3/7时，GO被定性为活动性。

疾病发展和严重程度进展的风险因素包括高血清浓度的甲状腺刺激免疫球蛋白（TSIs）、放射性碘治疗、甲状腺功能障碍（甲状腺功能亢进或减退）、吸烟和高胆固醇血症。

根据当前欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）的指南，活动性中重度GO的一线治疗包括静脉注射皮质类固醇（甲基强的松龙累计剂量4.5克），可单独使用或与霉酚酸酯联合使用。然而，存在对皮质类固醇耐药的病例，其适当管理是当前研究的对象。二线治疗包括更高累计剂量的皮质类固醇、其他免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素）以及手术眼眶减压和眼眶放疗。目前，注意力已转向单克隆抗体（如托珠单抗（TCZ）和替妥木单抗）的潜在有效性。

托珠单抗（TCZ）是一种针对白细胞介素（IL）-6受体的人源化单克隆抗体，已获批准用于类风湿关节炎和幼年特发性关节炎。鉴于IL-6信号通路是GO发病机制涉及的主要通路之一，本综述旨在总结关于使用TCZ治疗对皮质类固醇无效的活动性中重度GO病例的最新知识，并确定进行TCZ有效治疗干预的合适时机。

2 GO涉及的主要发病机制通路

GO的发病机制在过去几十年中得到了广泛研究。研究表明，甲状腺刺激激素受体（TSHR）——GD中自身抗体靶向的主要自身抗原——在眼眶组织中表达。另一个值得注意的结构是胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R），它由眼眶中的B细胞、T细胞以及眼眶成纤维细胞表达。据信，IGF-1R与TSHR形成一个功能性复合物，允许它们相互作用，从而在TSIs与TSHR结合后诱导IGF-1R细胞内信号通路并产生细胞因子。

GO的发病机制涉及细胞和体液免疫共同参与炎症过程。更具体地说，B淋巴细胞负责将抗原呈递给CD4⁺ T细胞。1型辅助T细胞（Th1）主要在疾病早期出现，产生白细胞介素2（IL-2）、干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-β（TNF-β）等细胞因子，这些因子有助于眼眶内持续的细胞免疫。2型辅助T细胞（Th2）在长期存在的疾病中占主导地位，分泌IL-4、IL-5和IL-10，增强自身抗体的产生。其他炎症介质，如IL-1β、IL-6、IL-16和转化生长因子-β（TGF-β），由巨噬细胞、成纤维细胞和脂肪细胞等多种不同细胞类型在眼眶内产生。

白细胞介素6（IL-6）是导致GO眼眶炎症过程的主要细胞因子之一。IL-6促进CD4 T细胞分化为辅助性T细胞17（Th17），同时上调B细胞产生的抗体。白细胞介素6受体（IL-6R）可以以膜结合受体和可溶性形式存在于靶细胞表面。IL-6可以与这两种形式结合并激活信号通路，从而进行基因表达和各种其他生物活动。几项研究试图测量GD和GO患者血清中的IL-6水平。Molnar和Balazs表明，患有GD和GO的患者其IL-6水平显著高于患有GD但没有临床明显眼病的患者。值得注意的是，在具有活动性炎症体征且甲状腺疾病持续时间超过一年的患者中，IL-6水平显著高于近期发病的GD患者。

成纤维细胞是自身免疫过程的主要靶细胞类型。免疫组织化学研究表明，源自骨髓源性纤维细胞的CD34⁺眼眶成纤维细胞（OFs）亚群在其表面表达TSHR，并且在被炎症细胞因子刺激后，通过分泌促炎分子（如IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））进一步促进炎症过程。随后，它们增殖、合成透明质酸，并分化为肌成纤维细胞和脂肪细胞，导致眼眶纤维脂肪组织扩张。虽然已经表明诸如IL-17A、IL-23、TNF-α等分子（针对这些分子的靶向疗法已经存在并用于治疗全身性自身免疫性疾病）参与了GO的发病机制，但目前我们缺乏足够的证据来支持在GO临床实践中使用这些治疗方法。

3 托珠单抗在GO患者中的疗效和安全性

在这篇小型综述中，我们纳入了15项研究的数据，这些研究检查了托珠单抗在对皮质类固醇耐药的活动性中重度GO病例中的使用。

TCZ每月静脉注射给药一次，剂量为8 mg/kg，共四个周期。如表1所示，TCZ治疗后，各项研究的CAS平均降低了约3.82分（CI 95% 2.82-4.83, SD 1.58），在所有研究中均达到了表明疾病非活动性的分数（CAS <3）。值得注意的是，Perez-Moreiras等人进行了唯一一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验（RCT），该试验有32名患者，证明与安慰剂组相比，TCZ组的CAS显著下降。此外，他们还显示，根据EUGOGO GO-QoL问卷和36项简短健康调查（SF-36）评估，疾病严重程度和生活质量（QoL）有所改善。另外，TCZ对CAS的每个组成部分都显示出显著效果，导致软组织充血症状的整体改善。几项研究还证明了TSI滴度的重要降低，支持了TCZ可能具有疾病修饰作用的证据。在最近的一项回顾性病例对照研究中，评估了37名使用替妥木单抗或TCZ治疗的中重度GO患者，在每次药物首次注射后第12、24和52周时，其在疾病活动度和严重程度、眼球突出和复视方面的临床反应。在第24周时，TCZ组的所有患者均表现出疾病失活，其中75%的患者恢复到轻度疾病，16.7%的患者复视得到改善。然而，在第24周至第52周期间，TCZ组和替妥木单抗组均出现疾病复发和疾病严重程度恶化的趋势。这些发现引起了人们对这些药物长期疗效的担忧。

表2总结了TCZ给药对CAS以外其他GO参数的结果。Perez-Moreiras等人在一项包括54名患者的回顾性纵向研究中，在TCZ给药后进行了22个月的随访，成功证明了眼球突出和眼睑回缩的减少，从而改善了复视和眼外肌运动能力，同时治疗后视野测试恢复正常。关于眼球突出，其他几项研究报告了 exophthalmos（眼球突出）的减小，这由Hertel突眼计测量的眼球突出度减少至少2mm所证实。考虑到 exophthalmos 对眼部健康和患者QoL造成的负担，这是一个主要优势。然而，并非所有研究都在眼球突出改善方面达到统计学显著性。有趣的是，在唯一的RCT中，在40周的随访评估中，接受TCZ治疗的患者未观察到眼球突出度显著减少。同样，Tobon等人在TCZ组未发现任何临床显著结果。复视是GO的另一个关键组成部分，因为它影响视力，从而影响患者的QoL和安全。TCZ对复视影响的结果也存在争议，因为有研究表明有改善，而其他研究未能证实这种关联或达到统计学显著性。对这些差异的一个可能解释是病变的慢性程度，这意味着长期的炎症可能导致不可逆的纤维化。此外，一些GO患者的眼外肌运动受限，这是由于控制眼球运动的肌肉（尤其是下直肌、内直肌、上直肌和外直肌）增大，分别导致眼球下转、内收、上转和外展受限。为此，一项研究成功证明了TCZ治疗后，向上运动和内收运动的眼外肌运动能力有统计学上的显著改善。此外，四项研究成功显示视力有所提高，其中三项还报告了眼压下降。

关于TCZ使用的不良反应，如表3所示，本综述纳入的研究中有七项注意到了高胆固醇血症，但它主要是 transient（短暂的）或通过口服降脂药有效控制。五