综述：Akkermansia muciniphila在神经系统疾病中的作用：通过肠-脑轴的机制与治疗潜力

本综述系统探讨了下一代益生菌Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）通过微生物-肠-脑轴(MGBA)调控神经系统疾病的作用机制。重点解析了其外膜蛋白Amuc_1100、胞外囊泡(EVs)和短链脂肪酸(SCFAs)等活性成分在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、抑郁症等疾病中的治疗潜力，涵盖了肠道屏障修复、神经炎症抑制、代谢调节等多重通路，为神经疾病干预提供了新视角。

　　

2 Characteristics and distribution of Akkermansia muciniphila

Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）是一种革兰氏阴性、厌氧的椭圆形细菌，属于疣微菌门（Verrucomicrobiota），是人类肠道微生物群的关键成员。该菌于2004年由Derrien等首次从人类粪便样本中分离鉴定。值得注意的是，A. muciniphila表现出显著的耐氧性，即使在空气中暴露24小时后仍能保持超过1%的存活率，因此被重新分类为耐氧厌氧菌。在微需氧条件下，其产气和生长速率增加，这在肠道环境中相比严格厌氧菌具有竞争优势。最适生长温度为37°C，最适pH为6.5。

A. muciniphila展示出广泛的宿主适应性，广泛分布于动物和人类的肠道中，约占肠道微生物群总量的1–3%，主要定植于宿主肠道黏液层，尤其在盲肠中最为普遍。该菌利用黏蛋白作为唯一的碳源和氮源，具有独特的降解黏蛋白能力，这使其在肠道生态系统中占据特殊生态位。在宿主营养不良或禁食状态下，这一特性成为A. muciniphila的竞争优势，如仓鼠实验显示禁食后其丰度显著增殖。

A. muciniphila在人类生命早期即可快速定植，在出生后第一年内达到与健康成人相当的丰度。随着研究深入，该菌也被发现存在于人类口鼻咽、胆道系统和母乳中。母乳可作为载体，将A. muciniphila从母亲传递给婴儿，这解释了该菌在新生儿胃肠道中的存在。研究表明，A. muciniphila分泌的糖苷水解酶可降解人乳寡糖，促进其在婴儿肠道中的存活和定植，并有助于免疫系统成熟。

A. muciniphila的定植状态在不同年龄组间存在显著差异，随着年龄增长而显著减少，特别是在老年人群中。这些变化可能与年龄相关的黏液质量和数量改变有关。在长寿个体中观察到的较高A. muciniphila丰度引起了研究者兴趣，表明其可能作为宿主健康和衰老状态的指标，以及人类长寿的生物标志物。

3 Association between Akkermansia muciniphila and neurological disorders

19世纪40年代，William Beaumont的实验首次证明情绪可影响消化速率，确立了大脑对肠道功能的调节作用，为肠-脑轴的存在提供了初步证据。大脑与肠道通过复杂的双向通信网络相互作用：一方面，肠道微生物群及其代谢物可通过神经、免疫和内分泌途径直接或间接调节中枢神经系统功能；菌群失调可能介导异常免疫激活并破坏宿主稳态，从而促进神经系统疾病的发生和发展。另一方面，中枢神经系统通过交感-迷走神经和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴等途径反向调节肠道运动、分泌和屏障功能，显著影响微生物群结构和丰度，形成反馈回路。

研究表明，下丘脑弓状核POMC神经元激活或中枢瘦素注射可通过交感神经系统在数小时内快速重塑肠道神经免疫微环境并改变多个肠段的微生物群组成；慢性应激激活HPA轴，促进糖皮质激素释放，直接抑制肠上皮黏蛋白（如MUC2）表达，损害黏液层完整性，增加肠道通透性，导致微生物多样性和丰富度降低。

在这一肠-脑相互作用框架下，A. muciniphila丰度的变化与神经系统疾病显著相关。在APP/PS1阿尔茨海默病（AD）模型中，其丰度随年龄增长而降低；补充A. muciniphila可改善AD小鼠的空间学习和记忆缺陷，延缓脑病理进展。在帕金森病（PD）小鼠模型和脑瘫、癫痫、自闭症谱系障碍（ASD）等神经系统疾病儿童的粪便微生物分析中也观察到类似减少。基于这些证据，补充A. muciniphila被认为是一种潜在的非药物干预策略，可能通过肠-脑轴内的免疫和代谢调节缓解神经系统疾病的病理过程。

4 Common mechanisms of Akkermansia muciniphila in neurological diseases

作为微生物-肠-脑轴的关键调节因子，A. muciniphila通过多途径机制在神经系统疾病中发挥重要作用，展现出作为下一代益生菌和治疗靶点的巨大潜力。其核心机制包括修复肠道屏障功能、改善代谢稳态、产生生物活性分子（如SCFAs）、调节神经递质和神经营养因子以及抑制神经炎症。A. muciniphila主要通过以下途径调节MGBA：（1）神经途径：通过迷走神经和肠神经系统促进肠-脑双向通信。菌群失调可导致异常神经信号传导，损害突触可塑性和认知功能，例如通过下调脑源性神经营养因子（BDNF）表达。（2）免疫途径：肠道菌群失调增加肠道通透性，促进脂多糖（LPS）和促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β）易位进入循环，破坏血脑屏障完整性，诱导神经炎症，从而驱动Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化和神经元凋亡。（3）代谢途径：微生物代谢物（如SCFAs和神经递质）直接参与脑功能调节。

4.1 Restoration of intestinal barrier function

肠道屏障构成一个多级防御系统，包括机械、化学、免疫和生物屏障，协同作用防止病原体和毒素通过肠黏膜侵入机体。其中，杯状细胞分泌的黏液层形成重要的化学和免疫屏障，不仅物理阻挡病原体，还参与抗原呈递和微生物模式识别，从而启动免疫防御。

肠道屏障功能障碍与中枢神经系统疾病之间的关联日益受到关注。研究表明，PD患者常出现早期胃肠道症状，病理性的α-突触核蛋白（α-Syn）聚集体同时存在于肠神经系统和中枢神经系统，提示可能起源于肠道随后传播至大脑。AD患者表现出肠道菌群失调，可能与脑Aβ淀粉样变性有关；动物实验进一步证实，抗生素诱导的微生物群操纵可影响AD模型小鼠的神经炎症和淀粉样蛋白病理。自闭症（ASD）和精神分裂症患者的死后组织分析显示紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin）表达下调。此外，ASD儿童及其一级亲属的肠道黏液层明显薄于健康对照，为肠道屏障损伤与神经系统疾病之间的联系提供了直接证据。

A. muciniphila在恢复肠道屏障功能方面发挥多重有益作用。该菌可显著增加杯状细胞密度，诱导结肠黏液层增厚近三倍。潜在机制主要包括：（1）代谢黏蛋白产生短链脂肪酸（SCFAs），为肠上皮细胞提供能量并促进黏蛋白合成。例如，在T2DM伴抑郁症的斑马鱼模型中，巴氏灭菌的A. muciniphila通过富集产SCFA的Cetobacterium和抑制促炎性Aerococcus，恢复屏障完整性并减少炎症因子易位。（2）黏蛋白降解产物激活杯状细胞的补偿性分泌，建立"黏液分泌—A. muciniphila定植"正反馈循环，维持黏液层动态更新。体外实验表明，A. muciniphila可黏附于人结肠癌细胞Caco-2和HT-29，上调紧密连接蛋白（ZO-1、occludin、claudin）的mRNA表达，并增加跨上皮电阻（TEER）值。体内研究显示，补充A. muciniphila可促进肠道干细胞增殖，增加杯状细胞和潘氏细胞数量，增强上皮再生能力。其屏障修复功能还涉及激活AMPK信号通路和抑制TLR2介导的NF-κB通路，从而协调黏膜免疫稳态。

值得注意的是，A. muciniphila的活性成分，如外膜蛋白Amuc_1100和外膜囊泡（AmEVs），即使在巴氏灭菌后仍保留生物活性。Amuc_1100可特异性结合TLR2并协同激活TLR2/TLR4信号，促进抗炎性IL-10分泌并增强屏障功能。AmEVs作为携带生物活性分子的纳米囊泡，通过AMPK依赖性途径在Caco-2细胞模型和高脂饮食（HFD）诱导的糖尿病小鼠中增加紧密连接蛋白表达，显著改善肠道屏障完整性。

4.2 Improvement of lipid metabolism

代谢综合征，特别是以胰岛素抵抗和肥胖为特征，是认知功能障碍和痴呆的重要风险因素。肥胖可触发脂肪组织分泌促炎细胞因子，导致全身性低度炎症；这种炎症状态通过IL-1信号等途径进一步诱导突触功能障碍，加速神经退行性变和记忆衰退。长期高脂/高糖饮食降低肠道微生物群多样性，其中A. muciniphila的耗竭尤为明显。

临床研究一致显示，肥胖个体中该菌丰度显著降低：一项基于qPCR的分析（n=32）表明，A. muciniphila在正常体重个体（BMI 19–24.99 kg/m²）中显著富集，而在肥胖组（BMI>30 kg/m²）中显著减少。这种现象也见于肥胖孕妇和超重学龄前儿童。动物实验中，8周HFD干预使A. muciniphila丰度降低两个数量级（10⁹→10⁷ CFU/g粪便）。

补充A. muciniphila可有效改善脂代谢紊乱和认知功能。在饮食诱导的肥胖或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，该菌可逆转胰岛素抵抗、代谢性内毒素血症、体脂积累和异常脑葡萄糖代谢，机制包括改善外周游离脂肪酸和葡萄糖代谢利用以及增强胰岛素敏感性。此外，它还可缓解神经炎症（如小胶质细胞浸润），促进海马神经发生和突触可塑性，从而增强学习和记忆表现。某些亚种（如A. muciniphila亚种）还可调节色氨酸代谢，促进海马尼氏体积累，进一步改善空间记忆。

值得注意的是，A. muciniphila对认知功能的保护作用部分通过改善脂代谢间接实现。在糖尿病与AD共病（TA）斑马鱼模型中，巴氏灭菌的A. muciniphila降低空腹血糖、BMI和甘油三酯，同时增加高密度脂蛋白（HDL-C）；后者通过血脑屏障促进Aβ清除。同时，该菌刺激肠道L细胞分泌GLP-1，不仅改善外周胰岛素敏感性和脂代谢，还通过激活中枢胰岛素信号增强海马功能，形成"外周-中枢"正调节回路。它还通过调节免疫反应重塑微生物群结构并赋予代谢益处；不同菌株可能引发差异免疫反应。人体临床研究进一步证实其代谢调节作用。一项涉及40名胰岛素抵抗的超重/肥胖受试者的试验发现，口服活菌或巴氏灭菌的A. muciniphila 3个月可显著改善体重、胰岛素敏感性和其他代谢指标，其中灭活制剂（含AmEVs）可能提供更佳疗效，从而为干预认知障碍提供了代谢基础。

4.3 Short-chain fatty acids

A. muciniphila主要通过分解胃肠道黏蛋白合成短链脂肪酸（SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸。这些代谢物不仅是结肠细胞和肠道微生物的重要能源，还通过上调紧密连接蛋白（如occludin、ZO-1）表达修复肠上皮损伤并增强物理屏障功能，从而抑制病原体和毒素易位。SCFAs可穿越血脑屏障，也可能通过肠神经系统和迷走神经间接影响中枢神经活动。

作为细胞外信号分子，SCFAs主要通过结合G蛋白偶联受体（GPCRs）触发下游反应；例如，丁酸和丙酸可促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）等肠道激素分泌，这些激素参与能量平衡和葡萄糖调节。

SCFAs在神经系统疾病中展示出显著调节潜力。在帕金森病（PD）中，患者常表现为粪便SCFA水平降低而血浆SCFA水平升高，这种异常模式与特定菌群失调程度和疾病严重度显著相关；补充A. muciniphila或其衍生的SCFAs可缓解神经炎症，促进神经发生，改善PD小鼠的运动功能和多巴胺能神经元存活。此外，SCFAs在神经发育和精神疾病中也发挥调节作用。抑郁和焦虑模型中常见SCFA水平降低；口服丙酸钠可通过增加中枢组蛋白H3乙酰化水平和激活BDNF表达等机制改善抑郁样行为。临床研究也显示循环SCFA水平与抑郁严重度呈负相关，较高基线水平预测更好的治疗反应。高浓度丁酸可增强组蛋白乙酰化，改善ASD模型小鼠的社会行为和认知灵活性；丙酸可能通过调节神经递质、炎症和线粒体功能影响ASD发病机制。在精神分裂症模型中，SCFA补充缓解社交缺陷和感觉门控异常，临床试验证明丁酸改善首发患者认知功能。

总之，SCFAs作为A. muciniphila发挥功能的关键效应分子，不仅维持肠道屏障和代谢稳态，还通过免疫、表观遗传和神经内分泌途径调节中枢神经系统功能，为各种神经精神疾病的治疗干预提供了潜在靶点。

4.4 Neuromodulatory substances

肠道微生物群可调节神经递质水平并影响关键突触可塑性蛋白如NMDA受体和脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，从而动态调节神经功能。其中，BDNF与神经元再生和修复密切相关，其水平在抑郁症患者大脑中显著降低。血清素（5-HT）是一种重要的单胺类神经递质和关键的肠-脑轴信号分子，参与神经可塑性调节，在抑郁症患者中浓度也较低。

A. muciniphila在调节情绪和预防抑郁方面发挥关键作用。在慢性束缚应激诱导的抑郁模型中，A. muciniphila恢复HPA轴功能，调节皮质酮水平，重建多巴胺能信号稳态，并恢复海马BDNF表达。在酒精暴露联合慢性应激模型中，A. muciniphila通过促进肠道5-HT水平、减少血清素转运体（SERT）表达和抑制肠神经系统cFos激活发挥抗抑郁作用，从而改变肠-脑信号传导。A. muciniphila及其外膜蛋白Amuc_1100可通过调节BDNF/TrkB信号通路或增加血清和海马5-HT水平缓解抗生素诱导的焦虑和抑郁。

在ALS患者中观察到A. muciniphila丰度降低，进一步证实与血液和大脑中烟酰胺（NAM）水平降低密切相关；补充NAM可有效缓解ALS小鼠的临床症状。动物模型研究表明，定植A. muciniphila可通过调节色氨酸-烟酰胺代谢途径增加中枢神经系统烟酰胺水平，从而改善线粒体和运动神经元功能，缓解ALS小鼠的运动功能障碍。然而，A. muciniphila促进烟酰胺产生的确切机制尚待完全阐明。

4.5 Suppression of neuroinflammation

细菌衍生的脂多糖（LPS）和淀粉样蛋白可诱导肠道通透性异常增加，促进促炎因子过度表达。这些促炎因子可通过受损的肠道和血脑屏障（BBB）迁移至中枢神经系统（CNS），引发脑免疫反应。显著升高的促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β）水平在神经炎症中起关键作用。持续性神经炎症已被确定为加速某些神经退行性疾病进展的因素。

研究表明，A. muciniphila可通过多种机制缓解慢性低度炎症：包括上调脂溶性抗炎因子（如α-生育酚和β-谷甾醇）浓度、抑制JNK磷酸化以及增加IKBα表达，从而阻断LPS/结合蛋白（LBP）的下游信号传导。虽然活菌通常被认为是益生菌作用的主要形式，但巴氏灭菌的A. muciniphila及其主要外膜蛋白Amuc_1100可产生相当甚至更强的抗炎效果。它们显著抑制巨噬细胞浸润和细胞毒性T淋巴细胞激活，减少全身炎症，从而改善血糖控制和空间记忆。

A. muciniphila在各种疾病模型中展示出强大的抗神经炎症作用。在阿尔茨海默病（AD）模型中，补充A. muciniphila降低血清LPS和肠道二胺氧化酶（DAO）浓度，减少脑Aβ斑块沉积，改善空间学习和记忆表现。小胶质细胞炎症是各种神经精神疾病的关键过程；A. muciniphila治疗抑制海马小胶质细胞增殖，恢复神经元发育和突触可塑性，从而逆转HFD诱导的海马依赖性认知损伤。在酒精-LPS联合诱导的小鼠模型中，该菌降低血清LPS和促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β）水平并纠正抑郁相关基因表达异常，表明具有干预酒精相关情绪障碍的潜力。在T2DM伴抑郁症斑马鱼模型中，巴氏灭菌的A. muciniphila干预30天后，促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IFN-γ）水平显著降低，抗炎性IL-4表达增加，直接抑制神经炎症。进一步研究发现，其活性成分Amuc_1100通过多途径实现抗抑郁作用：调节肠道微生物群组成、提升脑源性神经营养因子（BDNF）水平以及抑制神经炎症通路。这一发现阐明了A. muciniphila神经保护作用的关键分子基础。

值得注意的是，除直接益生菌补充外，针对氧化应激和炎症的联合干预策略也显示出缓解神经退行性病理的前景。例如，He等利用纳米气泡富氢水（HRW）干预AD斑马鱼模型，发现HRW不仅显著降低脑氧化损伤标志物如MDA和ROS，还抑制促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β并提升抗炎因子IL-10。它减少中性粒细胞浸润和Aβ沉积，从而改善神经病理。这些结果补充了A. muciniphila的神经保护作用，共同支持抗氧化-抗炎联合策略在AD治疗中的价值。

5 Disease-specific mechanisms

5.1 Alzheimer’s disease: specific mechanisms targeting aβ pathology

AD的核心病理特征是Aβ斑块沉积和tau蛋白缠结。除通过修复肠道屏障和抑制神经炎症缓解AD进展外，其代谢物丙酸还被证明可通过GPR41/43受体调节线粒体分裂和自噬，维持神经元线粒体稳态，从而改善Aβ诱导的神经毒性，为A. muciniphila在AD中的保护作用增添了另一重要机制维度。

5.2 Parkinson’s disease: specific regulation of α-synuclein pathology

帕金森病的病理核心是α-突触核蛋白（α-Syn）的异常聚集。A. muciniphila在PD中的核心作用涉及通过迷走神经阻断α-Syn的肠-脑轴传输；然而，临床研究揭示矛盾观察：某些A. muciniphila菌株可能上调α-Syn表达，表明未来临床转化需要基于菌株分型的个性化方案。

5.3 Epilepsy: specific regulation of GABAergic signaling and ion channels

癫痫的核心病理特征是神经元异常超同步放电，与GABA能抑制受损和电压门控通道功能障碍相关。值得注意的是，生酮饮食（KDs）的效果由肠道微生物介导，可用于治疗难治性癫痫。16S rRNA测序分析显示，KD干预显著上调小鼠肠道中A. muciniphila的丰度。KD促进的A. muciniphila和Parabacteroides增殖增加海马GABA/谷氨酸神经递质比率，有效抑制癫痫样放电；这些抗惊厥效应在微生物群干预后持续21天。进一步研究发现，丁酸可通过激活FFAR2/FFAR3等G蛋白偶联受体抑制癫痫过程，这些受体在神经系统中广泛表达。未来工作应探索A. muciniphila菌株与抗癫痫药物的序贯组合，并开发无创脑电-微生物群监测技术以优化个体化治疗方案。

6 Summary and outlook

当前研究表明，A. muciniphila可能在多种神经系统疾病中具有保护作用，但在不同疾病类型间表现出相当异质性，甚至同一疾病的不同阶段或亚型中也存在差异。以帕金森病（PD）为例，一些研究报告肠道丰度降低，而其他研究记录到显著增加。这种不一致可能源于研究设计差异、人群异质性（包括饮食模式、药物使用和地理背景）以及不同菌株的功能多样性。

虽然A. muciniphila被视为神经系统疾病干预的极具前景靶点，但其临床转化面临若干安全挑战。作为革兰氏阴性菌，其外膜脂多糖（LPS）可能在易感人群（如免疫缺陷患者）中诱导过度炎症或机会性感染，但目前缺乏针对这些高风险群体的特异性临床安全数据。此外，其黏蛋白降解和定植特性可能加重已有肠道屏障损伤个体（如活动性炎症性肠病患者）的黏膜损伤并增加细菌易位风险。短期临床试验（≤3个月）普遍报告良好耐受性；然而，其长期安全性（>6个月）仍需系统评估，需要特别关注单菌株定植对整体肠道微生物群多样性的影响以及对个体基线微生物结构的影响。

除安全问题外，其他关键瓶颈阻碍其临床应用：首先，菌株水平的功能异质性对疗效的影响尚不明确；其次，缺乏经过验证的个体化给药策略。相应风险缓解策略包括：（1）优先使用巴氏灭菌制剂或纯化活性成分（如外膜蛋白Amuc_1100、胞外囊泡EVs），这些可显著降低感染风险同时保留生物活性。（2）开发结肠靶向递送系统以增强局部生物利用度并最小化全身暴露。（3）建立基于免疫状态的分层治疗指南，避免用于活动性自身免疫疾病或严重免疫缺陷患者。未来研究应优先关注以下方向：通过I期临床试验和菌株工程严格验证长期安全性；开展大样本、多中心随机对照试验以优化给药方案（包括剂量、持续时间和组合策略）；整合宏基因组学和代谢组学等多组学方法系统阐明其作用机制，最终为A. muciniphila在神经系统疾病治疗中的精准应用铺平道路。