综述：跨越代谢稳态界限：类风湿关节炎代谢-炎症串扰治疗靶点的全景解码

本综述系统探讨了类风湿关节炎（RA）中糖脂代谢紊乱与慢性炎症的相互作用机制，重点揭示了HK2、LDHA等关键代谢酶在驱动滑膜细胞侵袭和免疫细胞活化中的核心作用，并提出了靶向代谢重编程（如PFKFB3抑制剂、LXR激动剂）的新型治疗策略，为RA的精准干预提供了新视角。

　　

1 引言

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性滑膜炎和关节破坏为特征的全身性自身免疫性疾病，其全球患病率约0.5-1%，女性发病率是男性的2-3倍。RA患者常伴随显著的糖脂代谢异常，其中2型糖尿病（T2DM）共存率达15-19%，脂代谢异常发生率高达51-68%，表现为甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）升高和高密度脂蛋白（HDL-C）降低。慢性炎症通过肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子干扰胰岛素信号传导，抑制脂肪细胞分化，导致胰岛素抵抗和脂质堆积。代谢重编程（如滑膜成纤维细胞的糖酵解亢进和脂质合成增强）不仅驱动关节侵袭和血管翳形成，还加速动脉粥样硬化进程。

2 糖脂代谢的生理机制

2.1 糖代谢核心通路及其动态协同网络

糖代谢是细胞能量稳态的核心机制，其核心通路包括糖酵解和三羧酸循环（TCA循环）。糖酵解受己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1（PFK-1）等关键酶调控。在缺氧条件下，丙酮酸优先转化为乳酸而非进入线粒体，这种“代谢重编程”现象在抗炎症中具有病理重要性。TCA循环作为代谢枢纽，整合糖、脂肪和蛋白质的分解产物，为核苷酸、血红素和氨基酸合成提供前体。胰岛素通过激活PI3K/Akt通路加速葡萄糖摄取和糖酵解，而胰高血糖素通过cAMP-PKA通路增强糖异生关键酶活性以维持血糖稳定。

2.2 脂代谢的动态网络与系统级功能调控

脂代谢主要通过脂肪酸合成和分解代谢维持机体能量稳态和细胞结构。脂肪酸合成最终导致甘油三酯（TG）形成并储存在脂肪组织中。脂肪酸分解主要通过β-氧化途径进行，将脂肪酸分解为乙酰辅酶A进入TCA循环生成大量ATP。β-氧化速率受肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）严格调控，丙二酰辅酶A可抑制CPT1活性，形成“代谢刹车”现象防止能量浪费。磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）通过CDP-胆碱/乙醇胺途径合成，其极性头和疏水尾共同形成脂双层，为膜蛋白提供锚定位点。

3 RA中糖脂代谢失衡的生理机制

3.1 RA免疫细胞的代谢重编程与调控失衡

RA中活化T细胞通过GLUT1/PFK-1上调和磷酸戊糖途径（PPP）支持增殖和炎症活性。乳酸堆积不仅酸化微环境促进滑膜侵袭，还通过PFKFB3表达下降导致的PPP偏向产生过量NADPH，增强自身反应性T细胞活化。B细胞通过HK2/LDHA和OXPHOS的协同激活表现出“代谢弹性”，驱动ACPA分泌和炎症放大。这种代谢失调由异常的mTOR-HIF-1α-AMPK信号轴驱动。mTORC1通过激活HIF-1α促进LDHA/PKM2表达，并催化谷氨酰胺的还原羧化生成脂质合成前体，加剧滑膜炎症。AMPK抑制导致脂肪酸氧化受损和脂质积累，而二甲双胍通过激活AMPK恢复代谢稳态。

3.2 RA滑膜细胞糖酵解途径的过度激活

RA滑膜细胞糖酵解过度激活以HK2为中心，其线粒体结合状态通过催化葡萄糖磷酸化和调节凋亡的双重作用驱动病理过程。HK2在成纤维样滑膜细胞（FLS）中特异性高表达，与侵袭表型共定位。沉默HK2基因可显著抑制FLS迁移侵袭和乳酸产生，而其过表达增强促炎功能并与“类肿瘤转化”特征正相关。机制上，HK2通过与VDAC结合抑制细胞色素c释放，阻断FLS凋亡；HIF-1α介导的缺氧微环境进一步上调HK2水平，导致乳酸堆积和微环境酸化，激活ASICs通道加剧疼痛。HK2选择性抑制剂（如3-BrPA）在动物模型中可特异性抑制FLS侵袭性而不干扰正常细胞代谢。

3.3 脂代谢失衡在RA中的多维效应

RA脂代谢失调以LDL-C水平升高、HDL-C功能受损和PCSK9异常积累为特征，直接驱动炎症和免疫失调。血清PCSK9水平与DAS28和RF正相关，通过双重机制加剧RA进展。Omega-6衍生物（PGE2/LTB4）通过激活NF-κB诱导FLS分泌IL-6/TNF-α，而Omega-3脂肪酸（EPA/DHA）通过替代花生四烯酸抑制炎症；临床试验显示1.8g/d EPA+DHA可使TNF-α水平降低30%。同时，滑液LPA水平升高通过GPCR-PI3K/Akt轴增强FLS迁移，而LPA拮抗剂Ki16425在动物模型中抑制滑膜增殖。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶减少异戊烯化蛋白合成，抑制Th17分化并降低IL-17；但高剂量会损害Treg功能。LXR激动剂呈现时间依赖性效应，短期激活ABCA1促进胆固醇流出抑制巨噬细胞炎症，长期上调SREBP-1c增强脂肪酸合成加剧脂质积累。脂质过氧化产物通过共价修饰瓜氨酸化蛋白触发ACPA抗体产生，形成表位扩散驱动的自身免疫循环。

4 RA中糖脂代谢的相互作用与调控

4.1 糖酵解与脂代谢的相互作用

RA中异常糖代谢通过多维机制引起脂代谢失衡。滑膜糖酵解关键酶（HK2/LDH）过度激活导致乳酸积累，抑制CPT1活性，阻断脂肪酸氧化（FAO），增强脂质合成。研究证明，糖酵解活性上调可通过HIF-1α信号促进脂质合酶（ACC/FASN）水平，同时抑制CPT1介导的FAO，通过高度类似肿瘤代谢重编程策略的机制引起细胞内TG/CE积累。促炎细胞因子（TNF-α/IL-1β/IL-6）形成“代谢-炎症”正反馈环。TNF-α通过抑制IRS-1磷酸化下调脂肪细胞GLUT4，使游离脂肪酸（FFA）水平增加2-3倍，并激活FLS中TLR4/NF-κB通路促进MMP-3分泌，加速软骨降解。IL-1β通过激活NLRP3炎症小体，通过SCAP-SREBP2核转位上调胆固醇合成基因（HMGCR/LDLR），并通过mTORC1增强糖酵解酶表达，产生代谢放大效应。IL-6通过JAK2/STAT3上调LXRα，抑制ABCA1介导的胆固醇流出，同时诱导lncRNA RP11吸附miR-33增强SREBP2活性，形成表观遗传调控级联。

4.2 RA糖脂代谢调控的关键节点

RA糖脂代谢的协同调控依赖于代谢型核受体（PPARγ/LXR）、能量传感器（AMPK）和胆固醇合成轴（SCAP-SREBP）之间的相互作用。LXR通过上调ABCA1介导反向胆固醇转运；但TNF-α可抑制其表达，导致巨噬细胞脂质积累。同样，TNF-α也可阻断PPARγ在脂肪分化中的核心作用，表明抗炎治疗可恢复代谢稳态。AMPK作为“细胞能量开关”的功能障碍在RA中显著。大黄酸通过AMPK激活磷酸化SREBP1c的Ser372位点（RA患者磷酸化程度比健康对照低60%）抑制其核转位，从而减少滑膜脂质合成并改善胰岛素抵抗。SCAP-SREBP2轴的异常激活促进HMGCR介导的胆固醇合成，并与DAS28评分正相关。高糖环境通过O-GlcNAc糖基化修饰增强SCAP与SREBP2的结合能力，形成代谢-炎症正反馈。AMPK激活剂联合LXR激动剂GW3965可协同抑制滑膜脂质积累。

5 RA特异性糖脂代谢标志物与疾病活动的深入探索

5.1 糖酵解特异性标志物与RA疾病活动的关联

RA病理过程中糖酵解相关关键酶及其代谢物的异常表达与疾病活动性和骨破坏进展显著相关。研究表明RA患者滑膜组织中HK2、M2型丙酮酸激酶（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）表达水平比健康人群高3-5倍，且其表达水平与滑膜增生程度、血清CRP水平和DAS28评分正相关。值得注意的是，PKM2作为糖酵解末端限速酶，在活化CD4⁺ T细胞中呈现特异性高表达特征，可通过核转位直接促进Th17细胞分化。临床研究证实血清PKM2水平与Sharp评分呈线性正相关，使其成为预测骨侵蚀进展的新型生物标志物。分析滑液代谢微环境揭示乳酸的 pivotal 病理作用。2024年欧洲风湿病大会（EULAR）指南已将滑液乳酸浓度>8mM作为亚临床炎症评估标准，其水平与影像学关节间隙狭窄评分显著正相关。乳酸可通过GPR65受体双向调节病理过程，既可通过激活Bcl-2家族抗凋亡途径维持滑膜细胞存活，也可通过NLRP3炎症小体诱导IL-1β释放。

5.2 RA脂代谢特异性标志物与疾病活动的关联分析

RA患者血清和滑膜中存在多种特异性脂代谢标志物，其异常表达与疾病进展和炎症调控密切相关。研究表明RA患者PE（18:1）和溶血磷脂酰乙醇胺（LPE（20:3））水平显著升高，与Sharp评分正相关。PE（18:1）可通过TLR4-MyD88信号轴促进巨噬细胞M1极化，而LPE（20:3）可通过激活滑膜成纤维细胞PI3Kδ通路使磷酸化水平增加4.1倍。同时，RA血清中酰基肉碱（AC（20:3））异常积累与线粒体FAO缺陷相关，其浓度每增加1μM刺激滑膜IL-1β分泌增加3倍。此外，天冬氨酰苯丙氨酸（Asp-Phe）通过竞争性抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定HIF-1α，形成代谢-缺氧正反馈环。

5.3 炎症和免疫标志物对糖脂代谢的复杂影响

促炎细胞因子TNF-α和IL-6通过靶向代谢关键节点影响RA患者糖脂代谢稳态。TNF-α通过抑制IRS-1酪氨酸磷酸化阻断胰岛素信号通路，从而下调脂肪细胞GLUT4表达并升高HOMA-IR指数；同时抑制脂钙蛋白产生，形成胰岛素抵抗的病理循环。临床观察显示抗TNF-α治疗使HOMA-IR指数降低32%；但15%患者出现LDL-C水平升高，表明需要联合调脂治疗优化干预方案。IL-6通过激活JAK2/STAT3信号促进滑膜RANKL表达并抑制线粒体FAO，同时上调脂蛋白脂肪酶活性加速VLDL脂解，导致TG代谢紊乱。重要的是，IL-6受体拮抗剂可使VLDL-TG水平降低28%；但由于抑制SAA合成可能增加感染风险，需要严格监测治疗窗。

6 RA治疗中糖脂代谢调控的创新靶点与干预策略

6.1 HK2作为RA治疗的新代谢靶点

HK2作为糖酵解途径的起始和限速酶，在RA FLS的代谢重编程和侵袭表型中起核心调控作用。在RA患者中，HK2在滑膜中高表达，通过作用于线粒体通道VDAC抑制凋亡并促进FLS增殖。HK2基因沉默使FLS迁移和侵袭能力分别降低62%和78%，而其过表达显著增强乳酸产生和滑膜增生。HK2激活HIF-1α信号轴，形成“糖酵解-缺氧”正反馈环，上调GLUT1/LDHA表达并驱动病理性血管翳形成。由于HK2在T细胞中低表达，对全身免疫系统影响小，使其成为具有治疗选择性的理想靶点。靶向HK2的干预策略取得显著进展。小分子抑制剂3-溴丙酮酸（3-BrPA）通过烷基化HK2的ATP结合域抑制酶活性，可有效减轻CIA模型中的滑膜炎症和骨侵蚀。干扰素基因刺激物（STING）蛋白可直接结合并抑制HK2，同时促进线粒体FAO，实现代谢重编程和抗炎协同效应。

6.2 RA治疗中脂代谢调控的新策略

RA脂代谢调控策略已发展为多维精准干预系统，聚焦代谢核受体调控以及靶向关键酶。LXR激动剂GW3965通过上调ABCA1表达增强巨噬细胞胆固醇逆向转运，显著减少滑膜脂质积累和关节炎症；但具有促脂合成副作用，通过选择性靶向LXRβ亚型可优化治疗效果。滑膜微环境中胆碱激酶α（Chokα）异常激活催化胆碱-PC代谢转化，从而促进FLS侵袭和MMP表达。特异性抑制剂MN58b可显著抑制FLS迁移能力。PPARγ配体罗格列酮通过抑制SREBP-1c介导的FASN表达有效降低滑膜TG合成并改善代谢性炎症，证实了核受体-脂质合酶协同调控在逆转RA脂毒性中的关键作用。

6.3 多靶点联合治疗在RA治疗中的前景

多靶点联合治疗的核心在于通过协同代谢干预和免疫调节重塑RA病理微环境中的代谢-免疫稳态。研究证实糖酵解抑制剂与经典免疫调节剂联用表现出显著协同效应。通过NF-κB/MAPK信号通路和嘌呤代谢的双重阻断，PFKFB3抑制剂PFK15与甲氨蝶呤（MTX）联用使IL-6/TNF-α水平较单药治疗降低48%。抗TNF-α生物制剂（如阿达木单抗）与2-脱氧葡萄糖（2-DG）联用可协同恢复异常T细胞脂代谢和线粒体FAO能力，并抑制Th17分化。JAK抑制剂托法替布与PFK15联用通过调节STAT3-HK2/LDHA轴使ATP产生恢复至生理水平的75%，同时改善糖酵解活性和线粒体功能。

7 总结与展望

类风湿关节炎（RA）作为一种以对称性多关节炎为特征的慢性自身免疫性疾病，其糖脂代谢异常既是继发性炎症反应，也是疾病进展的核心驱动因素。这一恶性循环由代谢重编程、放大的炎症信号和表观遗传调控共同驱动。针对关键糖酵解酶、脂代谢节点和代谢-免疫相互作用的精准干预策略为打破这种“代谢-炎症”循环提供了新途径。对于合并2型糖尿病（T2DM）的RA患者，个性化代谢干预尤为关键。AMPK激动剂如二甲双胍不仅改善胰岛素敏感性，还可能通过协同调节脂质合成和糖酵解活性增强抗炎效果。未来治疗设计应针对RA患者代谢表型的异质性，特别是共存T2DM中的代谢网络重塑。研究需要阐明时空特异性的代谢调控网络，开发基于代谢组学的动态评估系统，并探索结合靶向代谢和免疫通路的个性化治疗策略，以改善RA患者的长期预后和全身并发症管理。