综述：硬骨鱼类中发现促卵泡激素释放激素（FSH-RH）揭示脊椎动物促性腺激素调控的新视角

本综述系统比较了脊椎动物中促性腺激素调控机制的演化差异，重点揭示了硬骨鱼类中促卵泡激素释放激素（FSH-RH）的发现如何颠覆了哺乳动物中GnRH作为唯一调控因子的传统认知。文章通过分析"双重GnRH模型"（鱼类）与"单一GnRH模型"（哺乳类）的并行演化，阐明了不同类群如何通过不同分子机制（包括CCK受体、Esr2a介导的反馈等）实现相似的生殖调控功能，为进化内分泌学研究提供了重要理论框架。

　　

1 引言

动物生殖功能的调控依赖于下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）的精密协调。数十年来，哺乳动物研究中确立的促性腺激素释放激素（GnRH）作为促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）唯一调节因子的"单一GnRH模型"一直被认为是脊椎动物的保守机制。然而，近期硬骨鱼类研究发现了独特的促卵泡激素释放激素（FSH-RH），揭示了脊椎动物生殖调控机制存在显著演化分歧。

2 下丘脑调控机制的演化

2.1 哺乳类GnRH同时调控FSH与LH，硬骨鱼类GnRH主要作为LH-RH

GnRH肽于1971年在哺乳动物中发现，Gnrh1缺陷小鼠研究表明GnRH是FSH和LH分泌的主要调节因子。虽然在硬骨鱼类中GnRH类似物注射能同时刺激FSH和LH释放，但基因敲除实验显示GnRH缺失仅影响LH表达和排卵功能，对FSH调控无明显影响，表明GnRH在硬骨鱼类中主要作为LH释放激素（LH-RH）发挥作用。

2.2 哺乳动物通过单一GnRH差异调控卵泡发育与排卵

哺乳动物通过LH的脉冲式释放（调控卵泡发育）和峰式释放（触发排卵）两种模式实现生殖调控。吻肽素（kisspeptin）神经元系统的发现揭示了其作为GnRH上游调控因子的重要作用：弓状核（ARC）的KNDy神经元（共表达神经激肽B和强啡肽）产生脉冲式GnRH/LH释放，而前腹侧室周核（AVPV）的吻肽素神经元介导雌激素正反馈引发的LH峰。这种调控机制被认为是哺乳类特有，鸟类缺乏吻肽素基因，硬骨鱼类吻肽素敲除并不影响生殖功能。

2.3 硬骨鱼类中FSH-RH调控卵泡发育，LH-RH调控最终卵母细胞成熟与排卵

近年研究发现硬骨鱼类下丘脑胆收缩素（CCK）通过作用于FSH细胞上的CCK受体，成为FSH分泌的关键调节因子——FSH释放激素（FSH-RH）。在青鳉和斑马鱼中，cck2rb基因敲除导致FSH表达和功能严重受损，而CCK肽（CCK-8s）能强烈促进FSH表达和释放。组织学分析显示下丘脑腹侧结节核（NVT）的CCK神经元直接投射到垂体，证实其作为FSH-RH的生理功能。

关于CCK受体命名，为避免混淆，建议使用Cck1r和Cck2r替代基于哺乳动物命名的Cckar和Cckbr，因为硬骨鱼类中CCKa和CCKb都能激活这两种受体。

3 脊椎动物下丘脑促性腺激素调节因子的演化动力

硬骨鱼类中FSH和LH在不同细胞中表达，使得它们能够接受不同的调节因子（双重GnRH模型），而哺乳类则在同一细胞中表达两种促性腺激素，受单一GnRH调控。这种差异可能源于脊椎动物第二次全基因组复制后基因亚功能化的结果。鲟鱼中FSH和LH的分离表达表明这种分化发生在辐鳍鱼类演化早期。

功能上，硬骨鱼类FSH和LH存在明确分工：FSH负责卵泡发育，LH触发最终卵母细胞成熟和排卵。而哺乳类LH同时参与卵泡发育和排卵过程。哺乳类GnRH受体（GnRHR）C末端截短的结构特征可能与其脉冲/峰式分泌模式相适应，而非连续暴露于GnRH的环境。

4 两种模型中的促性腺激素分泌反馈调节

促性腺激素分泌受到性类固醇激素反馈调节的现象在从鱼类到四足动物的广泛脊椎物种中均有报道。哺乳类中，雌激素通过表达雌激素受体（Esr1）的吻肽素神经元介导对GnRH神经元的反馈调节：ARC区KNDy神经元介导负反馈（LH脉冲），AVPV区吻肽素神经元介导正反馈（LH峰）。

硬骨鱼类中，LH分泌通常受性类固醇激素促进，而FSH分泌在各种物种（虹鳟、银鲑、金鱼、罗非鱼、海鲈、大西洋 croaker、青鳉、三刺鱼）中一致受到性类固醇激素下调。青鳉研究表明，Esr2a敲除雌性显示fshb表达显著增加，而E2给药对fshb表达的抑制效应在Esr2a敲除雌性中受损。离体垂体器官培养证实存在E2直接抑制fshb表达的途径。此外，抑制素（inhibin）也可能在硬骨鱼类中抑制fshb表达。

5 其他可能的直接和间接促性腺激素分泌调节因子

5.1 血管活性肠肽（VIP）

除FSH-RH和GnRH通路外，脊椎动物促性腺激素调控可能涉及复杂的下丘脑神经肽、神经递质和调节因子网络。血管活性肠肽（VIP）作为重要的GnRH调节因子，在哺乳类中视交叉上核（SCN）的VIP神经元支配GnRH神经元，协调排卵所需的LH峰。硬骨鱼类中VIP可能通过独立于GnRH和多巴胺的途径间接刺激LH释放。

其他可能刺激硬骨鱼类促性腺激素释放的神经肽包括分泌神经素（secretoneurin）、甘丙肽（galanin）、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）和 Isotocin。分泌粒蛋白2（scg2）敲除显示降低斑马鱼雌性排卵率和雄性求偶行为，并减少gnrh3、fshb和lhb表达。

5.2 促甲状腺激素（TSH）

促甲状腺激素（TSH）在生殖调控中表现出物种特异性差异。季节性繁殖哺乳动物中，松果体褪黑激素调节垂体结节部（PT）-TSH，以逆行方式作用于 tanicytes 将甲状腺素（T₄）转化为生物活性三碘甲状腺原氨酸（T₃），最终重塑胶质细胞-GnRH相互作用 enabling GnRH释放。硬骨鱼类研究表明TSH也可能通过直接作用于促性腺激素细胞或通过滤泡星形细胞调节生殖功能。

6 结论与展望

硬骨鱼类将促性腺激素细胞分化为FSH细胞和LH细胞两种独立类型，并演化获得两种下丘脑调节因子FSH-RH和GnRH（LH-RH），形成"双重GnRH模型"。哺乳类则使用单一下丘脑调节因子GnRH，但获得了ARC和AVPV吻肽素神经元作为上游调控机制。这两种策略从相同的祖先调控系统独立演化而来，推测共同祖先可能具有"单一GnRH模型"，缺乏脉冲/峰式发生器，并显示FSH和LH的共表达。

未来对基础脊椎动物（圆口类、软骨鱼类和基础硬骨鱼类）的研究将为此假设提供更坚实的基础。这一演化轨迹的理解不仅对生殖内分泌学具有重要意义，也为基因复制后旁系同源基因的功能和表达分化提供了重要生物学见解。