神经性贪食症与脑结构异常的因果关联剖析：一项双向孟德尔随机化研究

本综述采用双向两样本孟德尔随机化（MR）方法，深入探讨神经性贪食症（BN）与脑结构磁共振成像（MRI）表型之间的因果关联。研究发现BN可导致左侧伏隔核（NAc）体积减小、左侧颞下回表面积（SA）降低，以及左侧颞平面和右侧颞下回皮质厚度（CT）增加；同时，右侧壳核、左侧海马等脑区结构变异亦可反向影响BN风险。该研究为理解BN的神经生物学机制及开发神经调控干预策略提供了重要依据。

　　

引言

神经性贪食症（Bulimia Nervosa, BN）是一种复杂且严重的精神障碍，以反复发作的暴食及不当补偿行为为特征，常导致严重的生理和心理损害。近年来，中国进食障碍（ED）患病率呈上升趋势，约20%–30%的患者对现有治疗无效，仅30%–40%的BN患者可实现长期缓解，这凸显了深入探究其神经生物学机制的必要性。

众多观察性研究已发现脑成像衍生表型与BN之间存在多样关联。结构磁共振成像（MRI）可提取关键指标如区域体积、表面积（SA）和皮质厚度（CT），为揭示其与BN的关联提供了宝贵见解。不同脑区在行为调控中扮演不同角色，例如冲动控制失调和适应不良的进食模式等BN核心特征与特定脑区的神经影像异常相关。然而，观察性研究受混杂因素、反向因果和偏倚等限制，难以明确脑结构改变是BN的原因还是后果。

孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）是一种利用遗传变异作为工具变量（IV）评估暴露因子与结果间因果关系的统计策略。基于遗传变异不受常见混杂因素影响的特点，MR可避免混淆，得到真实的因果关联。该方法特别适用于探究脑成像特征与症状间的因果关系。

材料与方法

本研究遵循STROBE-MR声明，采用双向两样本MR分析框架。首先评估BN与特定脑结构表型间的遗传相关性，筛选与暴露显著相关（p < 5×10^?6）且独立的单核苷酸多态性（SNPs）作为IVs，并排除与混杂因素相关的SNPs。

BN的GWAS数据来源于一项对2442名参与者的研究，共纳入11,846,513个SNPs。脑结构表型（体积、SA、CT）数据来自UK Biobank的3D-T1 MRI图像，采用哈佛-牛津皮质和皮质下图谱以及Dietrichsen小脑图谱进行分割，最终得到165个脑结构指标。

MR分析主要采用逆方差加权（IVW）法，并辅以MR-Egger回归、加权中位数法、简单模式和加权模式法进行验证。通过Cochran’s Q检验评估异质性，MR-Egger截距检验水平多效性。留一法分析确保无单个SNP驱动因果估计。

结果

研究概览

正向MR分析中纳入31–33个SNPs，反向MR分析纳入6–15个SNPs。双向MR分析共识别出4个脑结构特征作为BN的潜在结果，6个作为BN的风险因素。所有显著关联均通过质量控制，无异质性或多效性证据。其他MR方法结果与IVW方向一致。

BN对脑结构特征的正向因果效应

基因预测的BN与左侧伏隔核（NAc）体积减小相关（β_ivw = ?0.024 mm³, p = 0.036）。BN还与左侧颞下回SA降低（β_ivw = ?0.029 mm², p = 0.019）、左侧颞平面CT增加（β_ivw = 0.032 mm, p = 0.014）和右侧颞下回CT增加（β_ivw = 0.037 mm, p = 0.005）存在名义关联。

脑结构特征对BN的反向因果效应

右侧壳核体积（OR_ivw = 1.108, p = 0.004）和左侧海马体积（OR_ivw = 1.081, p = 0.037）与BN风险正相关。右侧颞下回SA（OR_ivw = 0.846, p = 0.001）和左侧外侧眶回SA（OR_ivw = 0.907, p = 0.035）与BN风险负相关。左侧枕上回CT与BN风险负相关（OR_ivw = 0.92, p = 0.026），右侧颞平面CT与BN风险正相关（OR_ivw = 1.154, p = 0.002）。

敏感性分析

留一法分析表明无单个SNP影响因果估计。MR-Egger截距接近零，无显著多效性。其他MR方法结果与IVW一致，支持因果效应的可靠性。

讨论

本研究通过双向MR分析揭示了BN与多个功能脑区结构改变间的因果相互作用，涉及奖赏系统、认知功能、视觉感知及情绪记忆功能。

NAc作为腹侧纹状体的关键组成部分，是奖赏回路的核心节点，调控动机行为和对奖励的处理，尤其在食物摄入调节中起核心作用。本研究发现的BN导致左侧NAc体积减小，可能与BN中食物奖赏处理和自我调节功能障碍有关。先前研究观察到BN患者NAc表面向内变形，功能网络重组主要发生在前额皮质，与情绪化进食行为相关。本研究提供的MR证据表明BN对左侧NAc体积减小有因果效应，NAc可能作为BN的潜在神经生物标志。

研究发现BN与颞叶形态改变存在双向因果关系。颞叶在视觉感知，特别是高级视觉信息处理中起重要作用。颞上回（STG）体积减小可能与扭曲的身体意象感知有关，进而促成限制性进食或暴食行为。先前研究也发现BN患者局部颞区SA和CT减少，右侧STG沟深度增加。这些发现为理解BN与视觉和认知处理相关的颞叶形态改变间复杂相互作用提供了宝贵见解。

反向MR分析识别出多个脑结构变异与BN风险相关。左侧海马体积增加可能反映神经可塑性或神经发育过程改变，增加BN易感性。海马参与情绪和情境信息处理，可影响 disordered eating behaviors 的发展。右侧壳核体积增加表明奖赏系统可能失调，BN患者可能对食物相关刺激或补偿行为表现出更强的奖赏反应。左侧外侧眶回SA减小可能反映认知灵活性或执行功能受损，影响个体执行与进食相关的复杂行为计划。左侧枕上回CT增加可能增强对食物相关视觉线索的自上而下调节或减轻身体意象扭曲，从而赋予对饮食失调行为的韧性。

局限性

本研究存在一些局限性：MR方法本身受弱工具变量、GWAS数据质量等影响；BN的GWAS样本量相对较小；BN作为神经性厌食的一种变体，需进一步探究两者的遗传或因果联系；未排除与性别差异和伴随心理症状相关的SNPs，需进行多变量MR分析；遗传背景主要为欧洲人群，限制结果对其他祖先群体的普适性。

结论

本研究揭示了BN与奖赏系统、认知功能、视觉感知过程及情绪记忆功能相关脑区结构改变间的因果关系，为理解BN的神经生物学机制及未来临床干预中的神经调控方法提供了重要基础。