综述：偏头痛大脑的低代谢状态：生酮饮食是答案吗？

本综述系统探讨了偏头痛（Migraine）与脑低代谢（Hypometabolism）的病理生理关联，重点分析了生酮饮食（KD）作为一种潜在治疗策略的作用机制及临床证据。文章整合了50篇文献，指出KD可能通过纠正线粒体功能障碍、改善葡萄糖代谢、调节神经炎症等途径缓解慢性偏头痛（CM），但强调仍需大样本随机对照试验（RCT）验证其疗效与安全性。

　　

引言

偏头痛是一种复杂的神经系统疾病，其病理生理机制涉及多方面的代谢异常。早在1935年，学者就发现低血糖可诱发偏头痛，而纠正低血糖可缓解头痛，提示代谢失调在偏头痛中扮演重要角色。随后的研究进一步发现，偏头痛患者发作期间血清和脑脊液中的乳酸水平升高，支持脑缺氧参与发病过程的假说。当前研究认为，偏头痛与一系列相互关联的代谢异常有关，包括线粒体功能障碍、肠道微生物组改变、神经炎症、氧化应激、体重失衡以及葡萄糖代谢紊乱。生酮饮食（KD）作为一种新兴疗法，可能通过纠正慢性偏头痛中的脑低代谢状态来减轻头痛负担。

方法

文献检索于2024年5月6日进行，覆盖OVID Medline、Embase和Cochrane Library三个数据库。检索策略围绕三个核心概念：饮食、偏头痛以及疗效/安全性/耐受性。最终纳入50篇文章，包括病例报告、病例系列、观察性临床试验和叙述性综述。纳入标准聚焦于18岁以上偏头痛或头痛疾病患者，干预措施为任何饮食疗法，主要结局包括头痛天数减少及饮食的安全性、耐受性和疗效。

结果与讨论

3.1 偏头痛各阶段的病理生理及其代谢作用

下丘脑可能在偏头痛发作早期被激活，引发能量节约型前驱症状，如打哈欠、食物渴望和疲劳。先兆期则与皮质扩散性抑制（CSD）相关，低血糖加剧CSD，而高血糖则具有保护作用。CSD的启动导致细胞大量消耗葡萄糖，进一步加剧偏头痛中的代谢缺口。发作后的恢复期涉及广泛的离子通道激活和高氧耗，导致组织缺氧，损害线粒体氧化磷酸化功能。

3.2 偏头痛中的线粒体功能障碍

线粒体作为细胞的能量工厂，其功能障碍是偏头痛的核心。偏头痛患者大脑中的ATP水平较健康对照组低16%，且涉及氧化磷酸化的酶功能（如NADH氢化酶、环氧化酶）和底物（如镁）均减少。严重偏头痛患者的脑ATP浓度最低，这或许解释了镁剂在偏头痛治疗中的应用基础。线粒体疾病患者（如MELAS综合征）的偏头痛患病率显著高于普通人群，进一步支持了这一关联。

3.3 葡萄糖代谢改变

大脑消耗人体20%的氧气和25%的葡萄糖以满足其基础代谢需求。偏头痛患者存在胰岛素抵抗，导致葡萄糖进入细胞受阻，加剧能量短缺。功能性影像学研究显示，90%的偏头痛大脑在视觉诱发电位刺激下，神经元激活所需的葡萄糖摄取超过供应量，而对照组仅15%出现此情况。此外，偏头痛患者胰高血糖素水平降低且对其敏感性下降，削弱了机体对低血糖的自然代偿能力。

3.4 肠道微生物组改变

偏头痛患者常伴有恶心、呕吐等胃肠道症状，且炎症性肠病和乳糜泻患者中偏头痛发病率更高。研究发现，偏头痛患者粪便中致病性Clostridia spp.增多，而有益菌如Faecalibacterium、Bifidobacterium和Methanobrevibacter减少。口腔微生物组分析也显示，偏头痛患者携带更多硝酸盐、亚硝酸盐和一氧化氮还原酶基因的细菌，可能通过炎症途径影响疾病。

3.5 神经炎症与氧化应激

神经炎症是偏头痛发病的核心环节，患者体内促炎细胞因子如CGRP、P物质、一氧化氮（NO）和VIP等水平升高。这些物质触发炎症级联反应，导致肥大细胞脱颗粒、血管通透性增加和局部水肿，维持头痛过程。同时，氧化应激状态进一步加剧神经损伤。

3.6 体重失衡

肥胖（高BMI）是偏头痛从发作性转为慢性（CM）的危险因素。人群研究显示，随着BMI增加，偏头痛频率和强度上升，可能源于脂肪组织的炎症特性或血清CGRP水平升高。减肥手术或生活方式干预导致的体重减轻均可显著减少偏头痛频率、强度和持续时间，且效果与基线BMI或减重程度无关。

3.7 生酮饮食

生酮饮食通过两种方式诱导酮症：一是严格限制碳水化合物、高脂肪、适量蛋白质的饮食；二是热量限制。酮体（如β-羟基丁酸BHB、乙酰乙酸和丙酮）可替代葡萄糖作为脑部能源，提供更多ATP（100g BHB产生10.5kg ATP，而100g葡萄糖仅产生8.7kg ATP）。生酮饮食有多种形式，经典KD为脂肪与碳水化合物+蛋白质的比例4:1，而较宽松版本将碳水化合物限制在每日50g以下。

3.8 生酮饮食的作用机制

KD通过多种途径发挥益处：

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  增强线粒体功能：修复线粒体蛋白、增大线粒体体积、提高氧化磷酸化效率。

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  抗炎作用：BHB直接抑制炎症小体，促进组蛋白乙酰化以表达抗炎基因，减少自由基产生。

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  抑制皮质扩散性抑制：酮体增加抑制性神经递质GABA，减少兴奋性递质谷氨酸，降低神经元兴奋性。

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  体重管理：辅助减肥，间接改善偏头痛。

3.9 生酮饮食的临床证据分析

自1928年首次报道KD用于偏头痛治疗以来，多项研究显示其可减少每月偏头痛天数（MMD）、头痛强度和急性镇痛药使用。例如，2015年一项RCT发现，KD组在1个月内头痛发作和镇痛药使用即显著减少，而低热量标准饮食组需更长时间才能达到类似效果。2022年研究显示，KD组头痛改善与酮尿水平相关，酮症程度越高，头痛频率越低。然而，研究间存在方法学异质性（如宏营养素比例、酮体测量方式不同），且样本量小，限制结果推广。

3.10 生酮补充剂

为克服KD的长期坚持困难，研究中探索了中链甘油三酯（MCT）补充剂和口服外源性酮盐/酯。一项试点RCT发现，含MCT的微量营养素复合物可使每月偏头痛频率降低53%，但另一研究未显示差异。酮盐补充未能复制严格KD的益处，提示饮食干预的代谢效应远超酮症本身。

结论

生酮饮食作为一种能纠正脑低代谢的干预措施，在慢性偏头痛预防中展现出潜力。现有证据支持其可减少头痛负担，但亟需大样本、随机对照试验来标准化治疗方案（宏营养素比例、酮体监测等），评估长期安全性，并阐明其作用机制。未来研究的标准化报告将有助于制定临床实践指南。