综述：混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）的诊断框架、概念边界及未来展望

《Virchows Archiv》：MiNEN, amphicrine carcinomas, and conventional carcinomas with neuroendocrine differentiation: diagnostic criteria, open questions, and future perspectives

本综述系统探讨了混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）的诊断标准与分类挑战，重点解析了amphicrine癌（AC）和伴神经内分泌标记异常表达的常规癌与MiNEN的界限，并展望了空间转录组学（ST）与人工智能（AI）在精准诊断与治疗策略中的前沿应用。

定义与概念框架

混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）是一类具有双向分化的上皮源性恶性肿瘤，其核心特征为存在形态学可区分且克隆相关的神经内分泌与非神经内分泌成分，且各成分占比均需超过肿瘤总量的30%。这一诊断标准由世界卫生组织（WHO）于2017年提出，旨在替代此前不一致的术语（如MANEC），更全面地涵盖神经内分泌成分与腺癌、鳞癌或腺泡细胞癌等非神经内分泌成分的组合变异。分子研究证实，MiNEN中两种成分具有克隆同源性，且高频携带与常规癌相似的基因突变（如TP53、APC），提示其可能起源于共同前体细胞。

诊断标准与实操挑战

MiNEN的诊断始于HE染色下对双相形态的识别，进而通过免疫组化验证神经内分泌分化（Synaptophysin、Chromogranin A、INSM1等标记物）。神经内分泌成分需进一步区分高分化神经内分泌肿瘤（NET）与低分化神经内分泌癌（NEC）：后者包括大细胞NEC（LCNEC，核仁明显、Ki-67>20%）和小细胞NEC（SCNEC，细胞核深染、胞质稀少），二者均具高度侵袭性。非神经内分泌成分则按原发部位标准分类（如腺癌、鳞癌）。

当前诊断的核心争议在于30%阈值的合理性：活检标本因取样局限可能低估某一成分比例，导致诊断偏移；此外，伴癌前病变（如腺瘤）的肿瘤不应归类为MiNEN，因侵袭性成分才是决定预后的关键。图2提供的诊断算法强调：若HE形态明确显示双相分化，即使某一成分占比不足30%，仍应考虑MiNEN可能；反之，缺乏明确形态学支持的神经内分泌标记表达（如常规腺癌中Synaptophysin弥漫阳性）不应纳入MiNEN范畴。

amphicrine癌：形态与分类的灰色地带

amphicrine癌（AC）以同一肿瘤细胞或紧密混杂的细胞群同时表达外分泌（如黏液分泌）和神经内分泌特征为定义，缺乏MiNEN的区隔性双相结构。例如，胰腺腺泡细胞癌若伴神经内分泌标记表达且具LCNEC样核特征（泡状核与显著核仁），可能被视为AC。分子层面，AC虽常见TP53/APC突变，但其转录组谱更接近腺癌，且临床数据稀缺。作者主张暂不将AC归入MiNEN，而应视作独立实体，需进一步研究明确其生物学行为与治疗反应。

常规癌的神经内分泌标记表达：临床意义存疑

约1-4%的常规结直肠腺癌虽无神经内分泌形态，却弥漫表达Synaptophysin等标记。多中心研究显示，此类标记表达与患者预后无显著关联，而真性MiNEN或NEC则预后显著较差。这一现象可能源于表观遗传失调或克隆演化而非真性双向分化，因此WHO明确反对仅凭免疫组化将此类病例诊断为MiNEN。跨器官一致性亦待完善：肺结合性癌（含SCLC与NSCLC成分）的诊断阈值（非神经内分泌成分需≥10%）与消化系统标准存在差异，凸显术语与量化标准跨器官 harmonization 的必要性。

未来展望：技术驱动诊断革新

空间转录组学（ST）技术能整合组织形态与转录组数据，揭示MiNEN中形态一致区域内的分子异质性，为化疗反应预测提供新线索。人工智能（AI）则有望辅助病理医生实现MiNEN的精准识别、成分量化及鉴别诊断（如区分NET与NEC、MiNEN与AC），甚至预测治疗靶点与预后。这些技术将深化对表型分化生物学基础的理解，推动个体化治疗策略发展。

结论

MiNEN的诊断需兼顾形态、免疫表型与克隆性证据，当前框架仍需针对阈值合理性、器官间标准统一及AC生物学界定等问题优化。新兴技术如ST与AI将为解决这些挑战提供关键工具，最终提升这类复杂肿瘤的临床管理精度。