综述：癌症免疫动态的表观遗传调控：机制、技术与临床进展

本综述系统解析了表观遗传（Epigenetic）调控在癌症免疫逃逸中的核心作用，重点探讨了DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA（ncRNA）如何影响肿瘤抗原呈递、T细胞功能及免疫微环境形成。文章强调了表观遗传药物（如DNMTi、HDACi）与免疫检查点抑制剂（ICB）、CAR-T等联合疗法的协同机制及临床前景，并介绍了单细胞表观基因组学、CRISPR筛选等前沿技术在靶点发现和精准免疫治疗中的推动作用，为克服肿瘤免疫治疗耐药提供了新策略。

　　

表观遗传重编程癌症-免疫对话：从免疫逃逸到治疗脆弱性

表观遗传修饰通过动态可逆地调控基因表达，在肿瘤免疫逃逸中发挥核心作用。这些修饰包括染色质重塑、组蛋白修饰、DNA甲基化、RNA修饰和非编码RNA网络，共同调控肿瘤抗原性、免疫细胞功能及免疫微环境形成。

肿瘤抗原性的抑制

肿瘤抗原包括肿瘤特异性抗原（TSAs）和肿瘤相关抗原（TAAs），其表达常受表观遗传沉默。例如，DNA甲基化沉默新抗原编码基因及癌症-睾丸抗原（CTAs），降低T细胞识别效率。此外，MHC-I分子及抗原处理 machinery（如蛋白酶体亚基）的表观遗传沉默（如EZH2介导的H3K27me3）进一步削弱抗原呈递能力。

抗原呈递细胞的功能失调

树突状细胞（DCs）和巨噬细胞等专职抗原呈递细胞（APCs）的功能受肿瘤来源的表观遗传信号调控。例如，肿瘤来源的miR-155抑制CCR7表达，损害DC成熟与迁移；m6A甲基化酶YTHDF1抑制DC的抗原交叉呈递。巨噬细胞则通过HDAC招募等机制沉默MHC-II，或通过外泌体miRNA（如miR-27a-3p）上调PD-L1表达，促进免疫抑制。

T细胞功能障碍与耗竭

表观遗传机制精细调控T细胞活化、分化和效应功能。CD8⁺ T细胞中特定基因（如CD39、CD103）的去甲基化状态可区分肿瘤反应性T细胞与旁观者T细胞。慢性抗原暴露导致T细胞耗竭，其特征是抑制性受体（如PD-1、TIM-3）上调及染色质景观稳定化。代谢压力（如葡萄糖剥夺）通过miR-101/miR-26a抑制EZH2，损害T细胞记忆分化。组蛋白修饰酶（如KDM6B）缺失则削弱颗粒酶B表达，降低细胞毒性。

免疫抑制细胞的扩增

调节性T细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表观遗传编程促进免疫抑制。Tregs通过FOXP3去甲基化维持稳定性；MDSCs的分化受非编码RNA调控（如NNMT降低H3K27me3促进GM-CSF表达）；TAMs的M2极化受DNA甲基化及m6A修饰调控。外泌体ncRNA（如circSMARCC1、SNHG12）进一步放大免疫抑制信号。

表观遗传药物重启抗肿瘤免疫：协同与超越

DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTis，如阿扎胞苷、地西他滨）通过去甲基化重新表达肿瘤抗原和MHC分子，并诱发“病毒模拟”反应激活干扰素信号。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis，如伏立诺他、恩替诺特）增强组蛋白乙酰化，开放染色质，促进抗原呈递相关基因转录，并重编程TAMs向M1表型转化。EZH2抑制剂（如他泽美司他）及LSD1抑制剂可逆转T细胞耗竭，抑制Treg/MDSC功能。非编码RNA靶向策略（如miR-34a模拟物MRX34）及PARP抑制剂（通过激活cGAS-STING通路）也展现出免疫调节潜力。

联合免疫治疗策略

表观遗传药物与免疫检查点抑制剂（ICB）联用可显著改善疗效。例如，DNMTis联合抗CTLA-4疗法在黑色素瘤中使生存率提高三倍；HDACis增强抗PD-1在非小细胞肺癌（NSCLC）中的响应。表观遗传 priming 还可提升疫苗疗效（如NY-ESO-1疫苗）及CAR-T细胞功能（通过ex vivo表观遗传修饰预防T细胞耗竭）。代谢-表观遗传交叉对话（如乳酸化修饰、α-KG/2-HG代谢物）进一步影响治疗响应，靶向代谢酶（如ACAT2）可能逆转PD-1耐药。

新一代表观基因组学技术：解码复杂性以实现精准免疫治疗

单细胞表观基因组学技术（如scATAC-seq、scCUT&Tag）揭示了T细胞亚群的染色质可及性差异及其与功能状态的关系。CRISPR筛选平台（如Perturb-ATAC、Spear-ATAC）规模化鉴定免疫调节表观遗传靶点。空间多组学（如DBiT-seq、SpatialGlue）解析肿瘤微环境中表观遗传异质性及细胞互作网络。类器官模型与表观基因组整合助力机制研究和个性化治疗策略开发。

未来展望与挑战

表观遗传-免疫调控网络的复杂性、缺乏可靠生物标志物及药物脱靶效应是当前主要挑战。代谢-表观遗传交互（如乳酸化、乙酰化）介导的耐药机制需进一步探索。单细胞/空间多组学、CRISPR筛选及人工智能（AI）辅助分析有望推动靶点发现和患者分层。通过跨学科合作优化药物特异性、剂量方案及联合策略，表观遗传免疫治疗有望成为下一代肿瘤治疗的核心组成部分。