中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成、病理作用及纳米颗粒靶向治疗策略

本综述系统探讨了中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的双面性：既是宿主防御微生物入侵的关键机制（通过释放DNA网状结构捕获病原体），又是多种疾病（如自身免疫病、癌症、病毒感染等）的病理驱动因子。文章重点阐述了纳米颗粒技术如何通过精准靶向NETs形成（NETosis）或降解（如DNase I递送）来干预相关疾病，为治疗过度炎症和组织损伤提供了创新策略。

　　

章节精选

NETs的形成机制及其组成成分

由于中性粒细胞是终末分化的短寿命白细胞，无法分裂且难以进行基因操作，因此人们对NET形成机制的了解仍非常有限。多种刺激——无论是体内（in vivo）还是体外（in vitro）——如病原体、炎症介质和细胞损伤产物，都能通过不同的效应机制触发NETs的形成。尽管这些刺激以多样方式激活...

体内NETs表征

可视化NETosis及评估核挤出终点的金标准方法通常依赖于常规荧光显微镜。该方法通过识别结合到DNA和/或组蛋白的挤出颗粒蛋白来检测和量化NETosis。体内诊断中使用的NETosis标志物通常包括与中性粒细胞胞外诱捕网相关的各种分子和结构，一些常用标志物包括：

• 细胞游离DNA：中性粒细胞释放的细胞外DNA

• 瓜氨酸化组蛋白H3（CitH3）：NETs的关键组蛋白标志

• 髓过氧化物酶（MPO）：NETs结构中的主要抗菌蛋白

• 中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）：另一种丰富的颗粒蛋白

NETs在病理中的作用

NETs最初被描述为捕获和杀死细菌及其他病原体的防御机制。然而，除了在微生物感染中的保护作用外，NETs还被证明参与多种病理过程。在急慢性炎症性疾病中，NETs的过度生成与同时缺乏清除已形成DNA陷阱的适当机制相关，表明NETs形成与疾病后遗症相关。此外，在许多人类疾病中，如癌症、中风、自身免疫性疾病和病毒感染，NETs的积累已被证明会加剧组织损伤、促进血栓形成并维持慢性炎症。

病原体逃逸NETs的机制作为治疗NETs的范例

NETs对细菌、病毒、真菌和其他病原体具有不同程度的抗感染作用，但一些病原体已进化出复杂的机制来避免被NETs杀伤。主要机制可概括如下：分泌细胞外酶降解NETs、病原体表面结构抵抗NETs、抑制NETosis过程。病原体通过这些机制逃逸NETs的杀伤，从而在宿主体内存活并引起持续感染。

破坏剂

近年来，学者们对NETs的研究越来越多，从NETs的自然免疫防御效应到其在各种疾病中对机体的损伤作用。许多研究也表明，NETs的不当形成或清除不足会对机体造成严重损害。随着对其发病机制研究的深入，科学家们已经找到了针对NETs异常状态相关疾病的治疗措施。例如，使用重组DNase I降解NETs中的DNA骨架，或使用抑制剂靶向关键酶如中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和髓过氧化物酶（MPO）。

当前技术局限

尽管前景广阔，但基于纳米颗粒（NP）的药物递送系统在有效靶向NETs方面面临重大挑战。设计能在多样生理条件（如不同pH、酶和氧化应激）下保持稳定性，同时在NETs位点精确释放药物的NPs仍然很复杂。将酶负载到NPs上时保持其活性也存在困难。NETs的动态、空间可变性使得靶向变得复杂，脱靶结合会降低治疗效率并可能引起副作用。此外，将实验室发现转化为临床应用需要克服规模化生产、监管审批和长期安全性问题等障碍。

结论

NETs在各种疾病中扮演着关键角色，其在免疫和炎症中的多方面作用涵盖广泛领域。这些由中性粒细胞释放的染色质和抗菌蛋白组成的网状结构，在机体防御机制中既充当防御者又充当煽动者。虽然它们有助于 trapping 和消灭病原体，但NETs的过度形成与许多疾病的发病机制有关，包括传染病、自身免疫性疾病、癌症和心血管疾病。了解NETs的形成、调节和清除机制对于开发靶向治疗策略至关重要。纳米技术通过实现治疗剂的精确递送，为调节NETs提供了有前景的途径，有可能减轻其有害影响，同时保留其有益的免疫功能。未来的研究应侧重于改进靶向策略，克服技术限制，并将这些创新疗法转化为临床实践，最终改善患有NETs相关疾病患者的治疗效果。