综述：黏膜与透皮mRNA递送策略：临床应用的变革

《Journal of Controlled Release》：Mucosal and transdermal delivery strategies for mRNA: Transforming the clinical applications

本综述系统探讨了非侵入性mRNA递送策略的最新进展，重点聚焦黏膜（口腔、肺部、鼻腔、阴道）与透皮途径，深入分析了各策略的独特优势、生理屏障及研究突破，并详述了mRNA疗法在传染病疫苗（如COVID-19 mRNA疫苗）、癌症免疫治疗、心血管疾病等领域的临床转化前景，为推进无创递送技术的临床应用提供了重要参考。

　　

黏膜与透皮递送策略

传统mRNA给药方式如静脉、肌内、皮内和皮下注射均依赖针头，虽已证实有效，但存在诸多局限性：需专业医护人员操作、可能引发针刺伤害和病毒污染等生物安全风险，同时伴随疼痛和局部炎症反应。这些因素导致患者依从性低，尤其对需频繁给药的患者（如慢性病患者）构成显著负担。因此，开发非侵入性递送策略成为提高临床适用性的关键方向。

非侵入性策略主要包括黏膜递送（如口服、肺部、鼻腔、阴道途径）和透皮递送。它们能有效规避传统注射的缺点，提升患者舒适度、扩大接种范围、降低医疗成本，并有望激发更强的黏膜免疫反应——这对抵御黏膜途径入侵的病原体（如SARS-CoV-2）尤为重要。

黏膜递送策略

口服递送

口服是最便捷的给药方式，但面临多重屏障：胃肠道酶（如核酸酶）降解、酸性环境破坏、肠上皮细胞渗透难以及肝脏首过效应。为克服这些，研究采用纳米载体（如脂质纳米粒(LNPs)、聚合物纳米粒）保护mRNA，并利用靶向配体（如靶向M细胞）增强肠道吸收。例如，采用壳聚糖或脂质体包封mRNA可提高稳定性并促进肠道黏膜摄取。

肺部递送

通过吸入器或雾化器将mRNA递送至呼吸道，适用于呼吸道疾病（如COVID-19、 cystic fibrosis）。肺部具有巨大表面积、薄肺泡屏障和丰富血流，利于高效吸收。但气道黏液清除、免疫防御和细胞内核内体逃逸是主要挑战。研究采用阳离子脂质或聚合物载体（如PEI）复杂mRNA，并通过雾化技术优化粒径分布以增强沉积和细胞内化。

鼻腔递送

鼻腔黏膜血管丰富、免疫细胞密集，适于诱导黏膜和全身免疫。鼻腔递送可直达中枢神经系统，为神经疾病治疗提供可能。屏障包括黏液层、纤毛清除和酶降解。策略包括使用渗透增强剂（如壳聚糖）、纳米载体（如LNPs）以及温度或pH响应材料以促进黏液渗透和细胞转染。

阴道递送

主要用于生殖道感染（如HIV、HPV）的局部免疫预防。阴道黏膜相对易于接触，但环境pH变化、酶活性和黏液层构成障碍。研究采用水凝胶、纳米粒等缓释系统延长滞留时间，并设计pH敏感载体以优化释放。

透皮递送策略

透皮递送通过皮肤给药，无痛、避免首过效应、可持续释放。但皮肤角质层是主要屏障。策略包括物理方法（如微针、电穿孔、超声）和化学增强剂（如脂质体、醇类）。微针阵列（溶解性或涂层微针）能高效穿透角质层，递送mRNA至表皮或真皮，激活免疫细胞（如朗格汉斯细胞），诱发强免疫应答。例如，COVID-19 mRNA疫苗的透皮研究显示微针能诱导类似肌注的抗体滴度。

mRNA递送的临床应用

mRNA疗法在多个领域取得显著进展：

传染病疫苗

COVID-19 mRNA疫苗（如BNT162b2和mRNA-1273，基于LNPs递送）的成功上市证实了mRNA技术的快速响应能力和高效性。它们编码病毒刺突蛋白，诱导中和抗体和T细胞免疫。研究还扩展至流感、RSV、HIV等疫苗开发，旨在通过黏膜递送增强第一道防线免疫。

癌症免疫治疗

mRNA癌症疫苗通过编码肿瘤相关抗原（如NY-ESO-1）或新抗原，激活细胞毒性T细胞，攻击肿瘤。个体化新抗原疫苗是热点，通过测序鉴定突变，设计定制mRNA疫苗。结合检查点抑制剂（如抗PD-1），可增强疗效。非侵入性递送（如皮内微针）能改善局部免疫招募和耐受性。

蛋白质替代疗法

用于遗传病（如囊性纤维化）或代谢 disorder（如甲基丙二酸血症），通过递送编码功能蛋白的mRNA补偿缺陷基因。肺部递送适用于呼吸系统疾病，而系统递送需靶向器官（如肝脏）。

心血管疾病

编码血管内皮生长因子(VEGF)或其他治疗性蛋白的mRNA，可用于促进血管生成、修复缺血组织。透皮或黏膜递送尚在探索中，旨在提高持续性和靶向性。

基因编辑和细胞重编程

mRNA编码CRISPR-Cas9组件可实现临时性基因编辑，避免DNA整合风险。非病毒递送策略（如LNPs）正用于体内编辑应用。

结论与展望

mRNA疗法凭借其设计简便、快速生产和良好安全性，已成为生物技术领域的明星。非侵入性递送策略（黏膜和透皮途径）有望革命化临床实践，提高患者依从性、扩大应用范围并增强疗效。然而，挑战仍存：各策略需优化载体以克服生理屏障、提高稳定性并控制免疫原性；大规模生产、成本效益和长期安全性需进一步评估；个性化医疗中递送系统的精准设计亦待探索。

未来研究应聚焦智能载体开发（如刺激响应材料）、多模态递送结合以及临床转化加速。尽管挑战重重，推进这些策略将极大推动mRNA疗法的临床转化，改善患者预后。