靶向NRF2表观调控节点 重塑髓系祖细胞分化改善肺癌免疫治疗

来自国际研究团队通过开展肿瘤髓系祖细胞表观调控机制研究，发现肺癌通过激活骨髓髓系祖细胞中NRF2的染色质可及性，驱动免疫抑制性单核-巨噬细胞分化。NRF2缺失或抑制可显著恢复抗肿瘤免疫并增强免疫检查点疗效，为改善免疫治疗提供了新靶点。

　　

肿瘤通过表观遗传重编程机制驱动骨髓髓系祖细胞（myeloid progenitors）分化异常，进而促进免疫抑制性单核来源巨噬细胞（monocyte-derived macrophages, mo-macs）在肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中积聚。研究团队通过对小鼠和肺癌患者髓系细胞谱系进行配对转录组与染色质可及性分析，发现肿瘤特异性地激活了髓系祖细胞中核因子E2相关因子2（Nfe2l2/NRF2）的染色质开放状态，使其作为氧化应激保护反应增强髓系生成，同时抑制干扰素应答并促进免疫抑制表型。在单核细胞向肿瘤巨噬细胞分化过程中，NRF2活性被进一步放大，调控应激反应并驱动免疫抑制功能。遗传删除或药理学抑制NRF2可显著降低mo-macs的存活与免疫抑制能力，恢复自然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞的抗肿瘤免疫功能，并增强免疫检查点阻断疗法的治疗效果。该研究揭示了可靶向的表观遗传调控节点，为通过早期干预重编程巨噬细胞命运、改善免疫治疗结局提供了新策略。