基于全血转录组模式的免疫检查点抑制剂疗效预测研究：揭示新型生物标志物与临床结局的关联

本研究针对免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效预测的临床难题，通过整合14,085例公共数据库全血转录组数据与145例前瞻性队列（PRIMERO）的RNA测序数据，采用共识独立成分分析（c-ICA）技术成功鉴定出1,262个转录组分（TCs），其中18个TCs与肿瘤反应、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关。研究发现位于6p21.33区域的基因（如CCHCR1、TCF19、LTA、DDX39B、PPP1R18）及其单核苷酸多态性（SNP）与免疫调节机制密切相关，并通过单细胞转录组分析揭示了这些组分在特定免疫细胞亚群中的活性分布。该研究为开发无创性免疫状态评估工具提供了重要理论依据，对实现精准免疫治疗具有重大临床意义。

　　

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了多种癌症的治疗格局，然而临床上面临着一个严峻挑战：仅部分患者能从中获益。目前疗效预测主要依赖肿瘤组织特征，如程序性死亡配体1（PD-L1）表达、肿瘤突变负荷（TMB）或错配修复蛋白状态，这些指标需要通过侵入性活检获取，且预测价值有限。近年来研究表明，患者全身免疫状态对ICI疗效具有重要影响，因此开发无创性免疫特征评估方法成为研究热点。全血转录组分析作为一种微创技术，能够全面反映免疫细胞功能状态，但既往研究受限于小样本或有限基因 panel，难以捕捉细微而关键的免疫调控信号。

为突破这一瓶颈，研究人员开展了一项创新性研究，通过整合大规模公共数据库与前瞻性临床队列的转录组数据，系统探索全血转录模式与ICI临床结局的关联。该研究近期发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》，为免疫治疗精准化提供了重要科学依据。

本研究主要采用以下关键技术方法：首先收集145例接受ICI治疗的晚期癌症患者（PRIMERO队列）前瞻性采集的全血样本进行RNA测序；同时从公共数据库获取14,085例全血转录组数据构建PUBLIC数据集；采用共识独立成分分析（c-ICA）从PUBLIC数据集中提取转录组分（TCs）；通过基因集富集分析（GSEA）解析TCs的生物学功能；利用多变量统计模型分析TCs活性与临床结局的关联；最后通过单细胞转录组数据映射确定TCs的细胞来源。

研究结果

PRIMERO队列特征

研究纳治145例接受ICI治疗的晚期癌症患者，包括黑色素瘤（83例）、肾细胞癌（28例）、非小细胞肺癌（17例）、皮肤鳞状细胞癌（10例）和Merkel细胞癌（7例）。中位随访20个月时，客观缓解率（完全缓解+部分缓解）为44.8%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.5个月和20个月。

转录组分的鉴定与功能注释

通过对14,085例全血转录组进行c-ICA分析，共识别1,262个独立转录组分（TCs）。基因集富集分析显示，361个TCs与特定生物学过程显著相关，其中1,239个为小基因集驱动型TCs（含少量高权重基因）。这些TCs代表了包括免疫调控、细胞代谢、造血分化等广泛生物学过程。

临床结局相关转录组分

在70个具有足够样本间变异度的TCs中，18个与临床结局显著相关。其中3个TCs（TC73、TC100、TC1125）高活性与更好OS相关（TC1125还与治疗反应正相关），而15个TCs高活性与不良结局相关。特别值得注意的是：

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  TC1238高活性与非应答、较短PFS和OS显著相关，其顶级基因为CCHCR1和TCF19（位于6p21.33）

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  TC865高活性与非应答和较短PFS相关，主要基因为LTA和DDX39B（6p21.33）

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  TC1125高活性与治疗应答和较长OS相关，主要基因为PPP1R18（6p21.33）

遗传变异与HLA关联

RNA测序变异分析发现多个TCs活性与特定单核苷酸多态性（SNP）显著相关：

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  TC1238活性与CCHCR1基因rs1576（c.2594C>G）和rs130079（c.1990G>T），以及TCF19基因rs7750641（c.325C>T）相关

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  TC865活性与LTA基因rs1041981（c.179C>A）和DDX39B基因多态性相关

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  TC1125活性与PPP1R18基因rs9262143（c.1015G>A）缺失相关

  HLA分型显示多个TCs与特定HLA单倍型（如HLA-A01:01、HLA-B08:01、HLA-DRB1 * 03:01）存在显著关联。

单细胞转录组活性分布

通过人类造血系统单细胞图谱分析发现：

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  TC73在记忆和初始B细胞中活性最高

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  TC100在自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞中高表达

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  TC1151在CD14⁺单核细胞中特异性高活性

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  TC19、TC792和TC793在红系细胞中活性最高，且与基线血红蛋白水平负相关

讨论与结论

本研究通过创新性地整合大规模公共转录组数据与前瞻性临床队列分析，成功鉴定出18个与ICI临床结局显著相关的全血转录组分。这些发现具有多重重要意义：

首先，研究揭示了位于6p21.33主要组织相容性复合体（MHC）区域的基因网络在免疫调节中的核心作用。TC1238（CCHCR1/TCF19）和TC865（LTA/DDX39B）高活性与不良结局的关联，提示这些基因可能通过调控T细胞增殖阈值和效应功能影响免疫治疗效果。特别值得注意的是，CCHCR1已被证明能促进类固醇生成，而肿瘤微环境中的固醇类代谢可能抑制抗肿瘤免疫应答，这为理解免疫逃逸机制提供了新视角。

其次，TC1125（PPP1R18）与良好预后的关联为增强免疫治疗效果指明了潜在方向。研究发现该TC活性与自身免疫疾病相关SNP（rs9262143）缺失相关，提示适当的免疫激活强度对疗效至关重要。

第三，研究证实了全血转录组分析作为无创性免疫监测工具的临床价值。与传统肿瘤组织活检相比，血液采样更简便安全，且能反映全身免疫状态，这对实现动态监测和个体化治疗具有重要实践意义。

最后，研究者公开了全部1,262个TCs的完整数据，为科学界提供了宝贵资源。其他研究人员可通过检测这些TCs在自身数据集中的活性，探索其与各种疾病表型的关联，极大促进了免疫学研究领域的资源共享和合作进展。

需要注意的是，本研究存在的局限性包括样本量相对有限和肿瘤类型异质性，这些发现仍需在前瞻性大样本队列中进一步验证。未来研究应深入探索关键TCs的精确调控机制，并开发基于转录组模式的临床预测模型。

总之，这项研究首次系统揭示了全血转录组模式与ICI疗效的密切关联，发现了多个具有预测价值的生物标志物，为推进精准免疫治疗提供了重要科学依据。通过无创性血液检测评估患者免疫状态，有望未来实现更精准的患者分层和治疗决策，最终提高免疫治疗的成功率。