化疗联合PD-1抑制剂治疗初诊转移性鼻咽癌的真实世界疗效与生存分析

为解决初诊转移性鼻咽癌（dnMNPC）预后差、传统化疗疗效有限的问题，研究人员开展了一项回顾性研究，探索PD-1抑制剂联合化疗的真实世界疗效。结果显示，联合方案总体缓解率达88.1%，2年总生存率达70.7%，但多发性转移（PM）和治疗后EBV-DNA阳性者预后较差。该研究为dnMNPC的免疫联合治疗提供了重要临床依据。

　　

鼻咽癌是一种具有明显地域分布特征的头颈部恶性肿瘤，在中国南方地区高发。由于其早期症状隐匿，超过70%的患者在确诊时已处于局部晚期阶段。更严峻的是，约4-10%的患者在初诊时即已发生远处转移，这种情况被称为初诊转移性鼻咽癌（de novo metastatic nasopharyngeal carcinoma, dnMNPC）。这类患者的预后通常较差，传统化疗联合局部放疗的中位总生存期（OS）仅12.5个月，中位无进展生存期（PFS）仅9个月，临床治疗效果亟待提升。

从生物学特性来看，dnMNPC患者往往表现出更强的肿瘤侵袭性。原发灶通常伴有更高的淋巴结转移率和更广泛的远处转移，常见转移部位包括骨骼、肺部和肝脏。此外，dnMNPC患者的免疫状态可能比非转移患者更差，因为远处转移会导致全身性免疫失调，进一步增加治疗难度。

值得注意的是，鼻咽癌的发展与程序性死亡配体1（PD-L1）的高表达密切相关，该指标在89-95%的患者中均可检测到。PD-L1的存在与肿瘤微环境中的免疫逃逸机制相关，使其成为潜在的治疗靶点。阻断程序性死亡1（PD-1）/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂因此成为增强抗肿瘤免疫力的有前景策略。在复发转移性鼻咽癌（RMNPC）治疗中，化疗联合免疫治疗已成为标准方案，三项前瞻性研究证实，在吉西他滨联合顺铂（GP）方案基础上加用PD-1抑制剂可显著改善患者生存结局且安全性可控。然而，这些研究中仅有约35-40%的患者为dnMNPC，且均未针对这一亚群进行专门分析。基于PD-L1在鼻咽癌中的高表达特性以及PD-1抑制剂联合化疗的潜在优势，本研究旨在评估真实世界中PD-1抑制剂联合化疗对dnMNPC患者的治疗效果和生存结局。

为开展本研究，研究人员回顾性收集了2019年8月至2023年8月期间在厦门大学附属第一医院接受化疗联合PD-1抑制剂治疗的dnMNPC患者数据。研究纳入标准包括病理确诊的初诊转移鼻咽癌、足够的血液学及肝肾功能、ECOG评分0-1分以及接受过化疗联合PD-1抑制剂治疗。排除合并其他恶性肿瘤或需使用糖皮质激素等免疫抑制药物的患者。研究经医院伦理委员会批准（批号：2025126），因回顾性研究设计豁免知情同意。

研究团队收集了包括性别、年龄、吸烟饮酒史、TNM分期、转移状态、治疗前后EBV-DNA水平、化疗方案及周期、PD-1抑制剂种类及使用周期以及是否接受局部放疗等变量。根据美国癌症联合委员会第八版分期系统进行分期，并参照既往研究将转移状态分为寡转移（oligometastasis, OM）和多发性转移（polymetastasis, PM）：OM定义为单个转移器官且转移灶≤5个，PM定义为多个转移器官和/或＞5个转移灶。根据既往研究将血浆EBV-DNA水平按4000 copies/mL分为低危和高危，治疗后EBV-DNA水平按可检测（＞0 copies/mL）和未检测到（0 copies/mL）分类。

治疗方案方面，化疗方案包括GP方案（吉西他滨1000 mg/m² d1、d8，顺铂25 mg/m² d1-3）、TPF方案（多西他赛75 mg/m²或白蛋白紫杉醇260 mg/m² d1，顺铂25 mg/m² d1-3，5-FU 600-750 mg/m²持续输注120小时或S1胶囊40 mg/m² bid d1-14）或TP方案（多西他赛75 mg/m²或白蛋白紫杉醇260 mg/m² d1，顺铂25 mg/m² d1-3）。PD-1抑制剂包括卡瑞利珠单抗（200mg d1）、特瑞普利单抗（240mg d1）、替雷利珠单抗（200mg d1）、帕博利珠单抗（200mg d1）或派安普利单抗（200mg d1），每3周给药一次。化疗结束后继续使用PD-1抑制剂维持治疗直至疾病进展、出现不可耐受毒性或医生决定停药。对于化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，建议3-4周后开始局部放疗，具体方案由患者决定。放疗采用螺旋断层放疗或容积调强放疗，靶区勾画和剂量处方参考中国临床肿瘤学会指南。转移灶放疗根据治疗后评估情况决定，同步化疗推荐洛铂（30 mg/m² d1，每3周）或顺铂（80 mg/m² d1-3，每3周），共2周期。

疗效评估每2-3个治疗周期进行一次，采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估鼻咽原发灶、颈部转移淋巴结和远处转移灶，分为CR、PR、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），客观缓解率（ORR）为CR+PR之和。随访方面，所有患者治疗后每3个月随访一次，至少持续3年，监测项目包括EBV-DNA水平、MRI、胸部CT和腹部超声，疑似进展时立即行PET/CT检查。研究终点包括PFS（从确诊到首次发生局部复发、远处转移或全因死亡的时间）和OS（从确诊到全因死亡的时间）。

统计分析采用描述性分析展示患者临床特征，Kaplan-Meier法绘制生存曲线并用log-rank检验比较，Cox比例风险回归模型分析PFS和OS的独立预后因素。单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素分析，使用SPSS 26.0和R 4.4.2进行统计分析，P<0.05认为有统计学意义。

患者特征方面，研究共纳入42例dnMNPC患者，中位年龄52岁（范围32-77岁），男性占81.0%，T3-4期占80.9%，N3期占66.7%。97.6%的患者治疗前EBV-DNA阳性，中位水平4472 copies/mL（范围0-1,570,000 copies/mL），42.9%的患者EBV-DNA＜4000 copies/mL，57.1%≥4000 copies/mL。

远处转移模式显示，最常见转移部位为骨骼（61.9%），其次为肺（28.6%）、肝脏（19.0%）和远处淋巴结（19.0%）。64.3%为单器官转移，包括骨骼（39.1%）、肺（11.9%）、肝脏（9.5%）和远处淋巴结（7.1%），35.7%为多器官转移。OM和PM患者分别为22例（52.3%）和20例（47.6%）。

治疗方面，所有患者均接受化疗联合PD-1抑制剂治疗，83.3%使用吉西他滨为基础方案，16.7%使用紫杉类方案。92.9%完成≥4周期化疗，中位化疗周期数6周期（范围3-6周期）。PD-1抑制剂使用情况为卡瑞利珠单抗（38.1%）、替雷利珠单抗（21.4%）和派安普利单抗（14.3%）等，中位使用周期8周期（范围3-32周期）。化疗结束后54.8%的患者EBV-DNA转阴，45.2%仍可检测到。47.6%的患者接受局部放疗，其中95.0%照射剂量70Gy，5.0%因耐受差仅接受50Gy。

治疗反应显示，3周期治疗后14.3%达CR，66.7%达PR，14.3%为SD，4.8%为PD。完成5-6周期治疗后，29.4%达CR，61.8%维持PR，8.8%为SD。全程治疗结束后，23.8%达CR，64.3%达PR，7.1%为SD，4.8%为PD，ORR达88.1%。

疾病进展与生存方面，中位随访19.4个月（范围6.4-56.8个月），57.1%的患者出现疾病进展，其中83.3%为远处进展，16.7%为局部和远处同时进展。42.9%的患者无复发迹象。1年、2年和3年PFS率分别为68.0%、32.0%和32.0%，中位PFS 18.5个月（95%CI 15.0-21.9个月）。33.3%的患者因疾病进展死亡，1年、2年和3年OS率分别为92.8%、70.7%和41.5%，中位OS 29.1个月（95%CI 22.8-35.4个月）。

预后分析显示，对于PFS，单因素分析表明转移状态和治疗后EBV-DNA状态与PFS显著相关。OM患者2年PFS显著优于PM患者（56.3% vs. 8.4%），中位PFS未达到 vs. 14.4个月（P=0.007）。治疗后EBV-DNA未检测到者2年PFS显著优于可检测到者（41.9% vs. 30.1%），中位PFS 23.1 vs. 14.4个月（P=0.018）。治疗前EBV-DNA水平（P=0.284）和局部放疗（P=0.990）与PFS无关。多因素分析显示PM是PFS的独立危险因素（HR 2.905, 95%CI 1.176-7.179, P=0.021），治疗后可检测到EBV-DNA可能影响PFS（HR 2.419, 95%CI 0.996-5.873, P=0.051）。

对于OS，单因素分析同样显示转移状态和治疗后EBV-DNA状态显著相关。OM患者2年OS显著优于PM患者（85.6% vs. 57.4%），中位OS未达到 vs. 24.2个月（P=0.008）。治疗后EBV-DNA可检测到者2年OS显著差于未检测到者（93.3% vs. 36.8%），中位OS未达到 vs. 21.3个月（P=0.001）。治疗前EBV-DNA水平（P=0.610）和局部放疗（P=0.784）与OS无关。多因素分析确认PM（HR 18.366, 95%CI 2.096-160.945, P=0.009）和治疗后可检测到EBV-DNA（HR 22.203, 95%CI 2.606-189.158, P=0.005）是OS的独立危险因素。

本研究探讨了化疗联合PD-1抑制剂在dnMNPC患者中的疗效，发现该联合方案展现出良好的临床效果，同时确认PM和治疗后EBV-DNA阳性是影响生存的重要预后因素。通过分析治疗结局，该研究为优化这一难治人群的治疗策略提供了宝贵见解。

关于dnMNPC的转移模式，来自高发地区的研究显示最常见转移部位为骨骼（60.4%），其次为肺（17.1%）、肝（13.1%）和远处淋巴结（9.4%）。非流行地区研究也显示类似模式，骨骼最常见（53.0%），其次为肺（36.7%）、肝（29.2%）和远处淋巴结（24.1%）。本研究观察到相似的转移模式，但PM比例高达47.6%且与较差生存相关，可能原因包括COVID-19大流行导致诊断延迟。临床实践中4-10%的患者初诊即转移，随着筛查技术进步，高发地区应加强主动筛查以减少转移发生并提高患者生存率。

多项前瞻性研究显示，在GP方案基础上加用PD-1抑制剂可显著改善RMNPC患者生存，但这些研究未对dnMNPC亚组进行分析，且中位PFS仅10-12个月。多项回顾性研究报道化疗联合PD-1抑制剂的中位PFS为18.9-24.9个月，中位OS为19.9个月至未达到。Yang等研究发现对于dnMNPC患者，化疗联合PD-1抑制剂比放化疗提供更好的PFS和OS。本研究中位OS达29.1个月，中位PFS达18.5个月，与上述研究一致。此外，CAPTAIN-1st试验中GP方案联合卡瑞利珠单抗治疗RMNPC的CR率仅5%，而本患者队列联合治疗的CR率达23.8%。虽无直接比较，但基于上述研究结果，化疗联合PD-1抑制剂对dnMNPC可能比RMNPC更有效。dnMNPC患者治疗开始时一般身体状况更好，免疫微环境更有利，可能具有更强的肿瘤细胞识别和攻击能力。此外，dnMNPC患者可能表现出更好的治疗耐受性和依从性，潜在增强 chemoimmunotherapy 疗效。

EBV感染与鼻咽癌发展密切相关。既往研究表明治疗前高血清EBV-DNA水平与疗效差和结局不佳相关。多项研究包括本团队先前工作显示治疗后可检测到EBV与非转移性鼻咽癌患者较差结局相关。对于铂类治疗失败的RMNPC患者，治疗后低EBV-DNA水平者疾病进展风险低于高水平者。与非转移性鼻咽癌结果一致，本研究发现dnMNPC的最佳治疗后状态是EBV-DNA未检测到。本研究中45.2%的患者治疗后仍可检测到EBV-DNA，其中可检测到者PFS和OS更差。Hu等研究也发现25.9%的患者治疗后EBV-DNA仍阳性，未检测到者中位PFS 24.0个月，可检测到者10.5个月（P<0.001）。因此，chemoimmunotherapy后持续EBV-DNA阳性可能提示更具侵袭性的肿瘤生物学。

对于接受chemoimmunotherapy的dnMNPC患者，可检测到EBV-DNA可能表明当前治疗未完全清除肿瘤细胞，导致更高疾病复发和进展概率。因此，探索对治疗后EBV-DNA阳性患者更积极有效的治疗以提高生存率至关重要。PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂可能提供更全面的免疫抑制信号阻断并增强前线免疫治疗失败的RMNPC患者的抗肿瘤免疫应答。此外，在PD-1抑制剂基础上加用安罗替尼等抗血管生成靶向药物可能逆转复发转移性鼻咽癌或头颈癌对PD-1抑制剂的耐药。

鼻咽癌患者的转移状态与生存结局显著相关。涉及RMNPC和dnMNPC的研究发现OM患者治疗后比PM患者获得更好生存结局。本研究也观察到接受化疗联合PD-1抑制剂的OM患者比PM患者有更好PFS和OS。然而，dnMNPC转移状态的最佳定义仍有争议。本研究将OM定义为单个器官且≤5个转移灶。Chen等先前研究发现涉及超过两个器官者比局限于单个器官者PFS和OS显著更差。相反，Hu等发现超过五个转移灶者与≤5个灶者PFS无差异。因此，未来需要大规模研究确定dnMNPC的最佳转移状态，并为该人群最佳治疗策略提供潜在参考。

多项回顾性和前瞻性研究发现对于dnMNPC患者，在系统治疗反应良好者基础上加用局部放疗可改善生存结局。然而，目前缺乏免疫治疗时代局部放疗的前瞻性对比研究。多项回顾性研究探索了局部放疗在dnMNPC中的价值，结果显示放疗可改善患者PFS，特别是OM和chemoimmunotherapy后EBV-DNA转阴者。但Chen等发现虽然局部放疗未改善整体患者PFS和OS，但仅对高危患者提供OS获益（P=0.049），未观察到PFS获益（P=0.087）。然而，与现有文献相反，本研究未揭示加用局部放疗带来显著生存获益，可能与本研究的样本量小有关。但值得注意的是，在本研究治疗后疾病进展的患者中，仅16.7%出现局部进展，这可能源于PD-1抑制剂在管理局部和系统疾病方面的潜在疗效。PD-1抑制剂通过增强免疫系统靶向癌细胞的能力，可能减少某些情况下对额外局部放疗的需求。此外，局部放疗可能伴有显著副作用，可能抵消潜在生存获益，特别是在已接受强化系统治疗的人群中。因此，需要进一步研究更好理解免疫治疗时代局部放疗的作用，并确定哪些患者亚群可能从该 approach 中受益。

本研究存在若干局限性。首先，样本量小，随访时间相对短，使亚组分析困难。未来研究需要更大样本量和更长随访时间以阐明加用PD-1抑制剂对dnMNPC患者的疗效。最后，本研究包括接受各种免疫检查点抑制剂和多样化化疗方案的患者，治疗方案的显著异质性阻碍了分离单药或组合的贡献，并可能模糊治疗结局关联。

总之，本研究表明在系统化疗基础上加用PD-1抑制剂为dnMNPC患者提供更好的临床疗效。OM和化疗联合PD-1抑制剂治疗后EBV-DNA转阴患者表现出改善的生存结局。未来需要前瞻性研究验证本研究发现并探索针对高危患者的额外治疗策略。