巴甫洛夫恐惧逆转学习预测成人强迫症暴露疗法疗效：皮肤电反应的关键作用

本研究针对成人强迫症（OCD）暴露与反应预防（ERP）疗法的疗效预测难题，通过预治疗阶段的巴甫洛夫恐惧逆转学习实验，发现晚期逆转阶段皮肤电反应（SCR）对威胁与安全刺激的区分能力（CS+ vs. CS-）可显著预测治疗后症状减轻和缓解状态。该结果为理解暴露疗法的学习机制提供了神经生理学证据，并为个体化治疗策略开发提供了新方向。

　　

强迫症（Obsessive-Compulsive Disorder, OCD）是一种以反复出现的强迫思维和强迫行为为特征的精神障碍，全球患病率约2-3%，对患者的社会功能和生活质量造成严重损害。暴露与反应预防（Exposure and Response Prevention, ERP）作为认知行为疗法（Cognitive Behavioral Therapy, CBT）的核心组成部分，被国际指南推荐为OCD的一线治疗方法。尽管ERP在临床试验和自然情境下均显示出显著疗效，但仍有相当比例的患者治疗反应不佳或难以维持长期获益。这一现状凸显了探索治疗应答预测因子的迫切性，而巴甫洛夫恐惧 conditioning（Pavlovian fear conditioning）理论为理解暴露疗法的机制提供了重要框架。

长期以来，恐惧 conditioning 和 extinction（消退）实验被视作模拟暴露治疗的实验室模型。在恐惧 conditioning 过程中，中性刺激（Conditioned Stimulus, CS）通过与无条件刺激（Unconditioned Stimulus, US）反复配对，获得引发恐惧反应的能力；而extinction则通过重复呈现CS而不伴随US，使 conditioned response（CR）逐渐减弱。这一过程与暴露治疗中患者反复面对恐惧刺激但不执行回避行为（即反应预防）的逻辑高度相似。然而，尽管理论基础坚实，直接验证恐惧学习指标与临床治疗结局关联的研究却十分有限，尤其在成人OCD领域此前尚属空白。更复杂的是，既往关于焦虑障碍的研究结果并不一致：部分研究表明更好的extinction学习与更佳治疗结局相关，而唯一一项针对儿科OCD的研究甚至发现extinction阶段更高的CS+/CS-区分与治疗无应答相关。这些矛盾提示，传统acquisition-extinction范式可能未能充分捕捉暴露治疗所涉及的动态学习过程。

在此背景下，恐惧逆转学习（fear reversal learning）范式受到关注。该范式不仅包括acquisition阶段（CS+与US配对，CS-安全），还引入reversal阶段，将CS+和CS-的威胁-安全关联反转，从而要求被试灵活调整已建立的恐惧记忆。这种灵活性可能更贴近临床暴露中患者需不断更新对威胁和安全信号评估的实际挑战。此前研究显示，OCD患者在恐惧逆转学习中存在异常，但尚未有研究探讨这一实验指标能否预测ERP治疗结局。

为此，本研究团队开展了一项纵向随访研究，旨在检验预治疗阶段恐惧逆转学习中的皮肤电反应（Skin Conductance Response, SCR）能否预测成人OCD患者接受ERP治疗后的症状改善。研究招募了32名符合DSM-5诊断标准的OCD患者，在开始个体化、手册化的CBT治疗前完成了恐惧逆转学习实验。实验采用埃克曼系列中的轻微愤怒面孔图片作为CS，以轻微电刺激作为US。在acquisition阶段，一张面孔（CS+）在1/3试验中与US配对，另一张（CS-）始终安全；而在reversal阶段，威胁-安全关联反转，原CS+变为安全信号（新CS-），原CS-变为威胁信号（新CS+）。SCR被连续记录并经过z转换标准化，计算CS+与CS-之间的差异得分作为恐惧学习的指标。临床结局主要采用耶鲁-布朗强迫量表（Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale, Y-BOCS）访谈评分从治疗前到治疗后的百分比变化以及治疗后缓解状态（Y-BOCS ≤ 12）来评估。

研究方法概述

本研究采用前瞻性队列设计，对32名OCD患者在预治疗期进行恐惧逆转学习实验，实验包括acquisition和reversal两个阶段，每阶段进一步分为早期和晚期。SCR数据通过连续分解分析处理，提取phasic成分并z标准化。临床评估采用Y-BOCS和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（Montgomery-?sberg Depression Rating Scale, MADRS）在实验前（T_exp）、治疗前（T_pre）和治疗后（T_post）三个时间点进行。统计分析使用多元线性回归和逻辑回归模型，控制基线症状严重程度后，检验各实验阶段的SCR差异得分对治疗结局的预测效应。

治疗结局

患者接受中位数55次（范围11-86次）的CBT治疗后，Y-BOCS评分从治疗前的23.5（SD=6.07）显著下降至治疗后的10.2（SD=6.99）（p < 0.001），平均症状减少率达13.34分，效应量Cohen’s d_z=1.78。62.5%的患者达到缓解标准（Y-BOCS ≤ 12），另有18.75%的患者呈现应答但未缓解（Y-BOCS改善≥35%）。抑郁症状（MADRS）也有显著减轻（p=0.003）。

SCR差异得分对治疗结局的预测

回归分析显示，晚期reversal阶段的SCR差异得分（CS+ vs. CS-）正向预测Y-BOCS百分比减少（β=0.65, p=0.033）和缓解状态（OR=4.85, p=0.046）。即，在reversal晚期对威胁与安全刺激表现出更大SCR分化的患者，治疗后症状改善更显著且更可能达到缓解。相反，早期reversal阶段的SCR差异得分与症状减少呈负相关（β=-0.65, p=0.030），可能反映该阶段较高的分化源于acquisition阶段学习不稳固。acquisition阶段的SCR差异得分则无显著预测作用。

讨论与结论

本研究首次证实，预治疗恐惧逆转学习晚期阶段的SCR分化能力可预测成人OCD患者ERP治疗结局。这一发现支持了恐惧extinction作为暴露治疗模型的有效性，并强调学习灵活性——即根据环境变化调整恐惧反应的能力——是影响暴露疗效的关键机制。晚期reversal阶段的高SCR分化可能代表个体更能高效整合威胁-安全信息更新，从而在暴露治疗中更顺利地形成 corrective learning（矫正性学习）。

与Geller等（2019）在儿科OCD中发现extinction分化与无应答相关的矛盾可能源于方法论差异：逆转范式通过主动塑造期望，避免了传统extinction阶段中参与者可能发展出非实验性预期的混淆。此外，本研究结果也提示，恐惧逆转学习所涉及的认知灵活性（cognitive flexibility）或执行功能（executive functions）缺陷可能间接影响治疗应答，未来研究可结合神经心理学测验进一步验证。

研究的局限性包括样本量较小（n=32），但通过稳健回归验证了结果的可靠性。此外，尽管SCR提供了客观的生理指标，但暴露治疗的成功可能还涉及认知重构、威胁评估改变等其他机制，未来研究可整合多种生理（如 fMRI）和行为指标以构建更全面的预测模型。

总之，本研究为OCD的精准治疗提供了重要启示：恐惧逆转学习范式可作为临床有用的预测工具，识别更可能从ERP中获益的患者，并为那些预测疗效不佳的患者开发辅助干预策略（如增强学习灵活性的认知训练）指明方向。未来在更大样本中验证这一模型，并探索其神经机制与临床应用的结合，将推动OCD治疗向个体化、机制导向的方向迈进。