三叉神经损伤后小鼠背侧海马突触可塑性与小胶质细胞重塑的性别差异研究

本刊推荐：为解析外周神经损伤导致慢性疼痛及认知障碍的性别特异性机制，研究人员聚焦三叉神经损伤模型，通过电生理学、形态学分析和行为学测试，发现雌性小鼠在基础状态下表现出更强的背侧海马突触功能与识别记忆能力，而神经损伤对突触可塑性和小胶质细胞超分支化形态的影响存在显著性别差异。该研究为理解疼痛与认知共病的神经基础提供了重要实验依据。

　　

慢性疼痛患者常伴随记忆和认知功能减退，这一现象与海马体的异常变化密切相关。尽管临床研究提示慢性疼痛患者的 hippocampal（海马体）改变存在性别依赖性，但外周神经损伤后海马可塑性的具体性别差异仍不明确。近年来，三叉神经损伤引发的口面部疼痛模型成为研究疼痛与认知共病机制的重要工具，然而其背后涉及的神经环路和细胞机制，尤其是在海马这一关键脑区中的表现，尚缺乏系统性的性别比较研究。

为此，来自马里兰大学巴尔的摩分校 dental medicine 学院的研究团队在《Neurobiology of Disease》上发表了一项深入研究。他们利用小鼠眶下神经慢性压迫损伤模型（ION-CCI），综合运用离体电生理记录、免疫组织化学形态分析以及行为学测试，系统揭示了三叉神经损伤后 dorsal hippocampus（dHC，背侧海马）中突触传递、短期与长期可塑性、小胶质细胞形态重塑以及物体识别记忆等方面存在的复杂性别差异。

在研究过程中，团队主要采用了以下几类关键技术方法：通过离体脑片电生理技术记录群体峰电位（population spike）、场兴奋性突触后电位（f-EPSP）、配对脉冲 facilitation 和长时程增强（LTP）；利用免疫荧光染色与形态学 Sholl 分析对小胶质细胞进行分类与量化；通过新颖物体识别测试（NORT）评估小鼠的识别记忆能力。所有实验动物均来自对照组（sham）与 ION-CCI 处理组，并在术后两周进行各项检测。

研究结果部分主要包括以下发现：

3.1. 三叉神经损伤对CA1 dHC场电位的抑制在雌性中更为显著

在 sham 组中，雌性小鼠的群体峰电位幅度和输入-输出曲线响应均显著高于雄性。ION-CCI 处理后，雌性小鼠的这些指标出现显著抑制，而雄性小鼠未表现出统计学差异。这表明基础状态下雌性海马神经元兴奋性输出更强，且更易受到神经损伤的影响。

3.2. 三叉神经损伤对f-EPSP的抑制无性别依赖性

无论是雄性还是雌性小鼠，ION-CCI 均显著抑制了 f-EPSP 的斜率与曲线下面积（AUC），说明突触输入阶段的损害不具有性别特异性，提示后续差异可能来自于突触后或神经元兴奋性的调节机制。

3.3. 短期突触可塑性损伤在雄性中更一致

配对脉冲 facilitation 比例在雄性 ION-CCI 组中显著下降，而雌性组中未观察到显著变化，说明短期可塑性受损具有性别偏向性。

3.4. 长时程增强（LTP）在雌性中更强且被神经损伤破坏

在 sham 组中，雌性小鼠表现出更 robust 的 LTP 诱导效果，而雄性中 LTP 现象不明显。ION-CCI 完全阻断了雌性中的 LTP 诱导，进一步突显了性别与损伤状态在突触可塑性调控中的交互作用。

3.5. 三叉神经损伤后小胶质细胞变化存在性别差异

虽然 ION-CCI 增加了海马CA1区中 Iba1⁺ 小胶质细胞的总数（无性别差异），但 hyper-ramified（超分支化）形态小胶质细胞的比例在 sham 雄性中更高，而损伤仅使雌性该类型细胞比例显著上升。Sholl 分析进一步显示，雄性小胶质细胞具有更复杂的分支结构，神经损伤则普遍增加了分支长度与复杂性。

3.6. 识别记忆在雌性中更强且被神经损伤削弱

在 NORT 测试中，sham 雌性小鼠表现出对新颖物体的显著偏好，而雄性则未显示识别记忆。ION-CCI 处理显著破坏了雌性的识别记忆能力，表明其认知行为更易受到神经损伤的影响。

综合以上结果，本研究得出结论：三叉神经损伤可导致背侧海马突触功能与可塑性的显著抑制，并引发小胶质细胞形态的重构，这些变化具有明显的性别依赖性。雌性在基础状态下表现出更强的突触输出、LTP 诱导能力和识别记忆，而损伤对这些功能的破坏作用也更为显著。相比之下，雄性则在短期可塑性与小胶质细胞基础形态方面表现出不同模式的响应。

这些发现不仅为理解慢性疼痛与认知障碍共病的机制提供了新的视角，也强调了在疼痛研究和治疗中考虑性别因素的重要性。尤其是小胶质细胞 hyper-ramified 形态的性别特异性变化提示其可能通过调节神经元-胶质细胞互动参与海马环路的功能调控。该研究为未来针对性别特异性的神经调控策略和药物开发提供了实验依据，对推动疼痛与认知障碍的精准医疗具有重要意义。