综述：从细胞内传感器到全身恢复力：重新构建压力生物学

本综述系统阐述了慢性压力与创伤的生物学机制，聚焦糖皮质激素受体（GR）及其共伴侣蛋白FKBP5/FKBP4、新型调控因子SKA2在应激反应中的核心作用。作者创新性地揭示了SKA2通过调控分泌性自噬（secretory autophagy）介导神经免疫串扰的机制，并拓展至肠道微生物组与脑-肠轴互作研究。通过整合分子神经科学、免疫学与微生物组学，为建立多系统交互的压力脆弱性与恢复力模型提供了突破性视角，对开发精神疾病新型生物标志物与干预策略具有重要价值。

　　

从细胞内传感器到全身恢复力：重新构建压力生物学

引言

严重创伤或慢性压力会显著增加精神疾病风险。核心科学问题在于：为何部分个体能保持心理恢复力，而另一些却发展出持续性精神健康问题？重度抑郁症（MDD）和创伤后应激障碍（PTSD）作为全球致残率最高的疾病之一，其分子通路尚未完全阐明。机体应激反应主要依赖两大系统：负责急性生理变化的自主神经系统，以及调控糖皮质激素释放的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。尽管急性糖皮质激素释放具有适应性功能，但慢性压力或早期创伤导致的信号紊乱会破坏脑功能并增加精神疾病易感性。

从糖皮质激素信号到神经免疫串扰

糖皮质激素效应由两种核受体介导：盐皮质激素受体（MR, Nr3c2编码）和糖皮质激素受体（GR, Nr3c1编码）。MR具有高亲和力，主要在基础糖皮质激素条件下激活，而GR在 circadian 峰值或应激状态下被招募。这种互补动态使MR维持稳态并启动应激反应，GR则主导恢复和反馈抑制。MR:GR平衡或信号动态的破坏会改变应激反应性、恐惧学习和情绪调节——这些正是应激相关精神病理学的核心特征。

早期研究通过构建前脑谷氨酸能或GABA能神经元特异性GR敲除小鼠发现，GR信号在前脑谷氨酸能神经元（而非GABA能群体）中调控焦虑行为和恐惧消退行为。更重要的是，基底外侧杏仁核兴奋性细胞群中的选择性GR信号介导恐惧学习和消退，但不影响先天焦虑行为。这澄清了不同神经元亚型中GR调控行为域的特定作用，并将谷氨酸能GR信号确立为恐惧相关疾病的潜在治疗靶点。

GR作为糖皮质激素信号和HPA轴反馈的核心介质，其功能依赖于包含多种共伴侣蛋白的大型蛋白质复合体。其中FKBP5（FK506结合蛋白51）作为负向调节因子通过降低GR敏感性和核转位发挥作用，而FKBP4（FK506结合蛋白52）则通过促进GR核输入来支持其活性。研究表明，Fkbp5敲除小鼠对急性应激和慢性社交挫败的敏感度降低，而Fkbp4缺失小鼠则呈现相反表型。通过病毒和药理学工具进一步证实，杏仁核中的Fkbp5信号调控焦虑样行为，支持其作为治疗干预的潜力靶点。

近期研究开始解析FKBP5在应激相关行为和GR信号中细胞类型特异性、环路层级和性别依赖性的作用。例如：在Sim1⁺PVN神经元中删除Fkbp5可降低急性应激反应性并增强GR敏感性；在谷氨酸能与GABA能神经元中的条件性敲除会产生性别特异性的相反行为效应；前脑兴奋性神经元中的FKBP5介导女性（而非男性）早期生命压力的长期促恢复力效应。这些发现强调了FKBP5信号在大脑和行为中具有高度情境依赖性的精细调控特征。

研究还建立了FKBP5信号与自噬通路之间的联系，揭示了其通过细胞、动物和人类模型影响抗抑郁治疗反应的分子机制。FKBP5表达水平可能作为抗抑郁疗效的预测生物标志物，拓展了其超越遗传关联的临床应用价值。

对海马区MR:GR平衡的研究发现，MR调控基线FKBP5表达，进而设定急性应激下GR信号的敏感性。这揭示了MR-FKBP5-GR反馈环可微调海马糖皮质激素反应性，为MR信号（在应激研究中常被忽视）如何贡献于精神疾病风险提供了新见解。

独立研究首次揭示了SKA2（纺锤体和动粒相关复合体亚基2）在脑内应激信号调控中的新功能。尽管SKA2此前仅被认为具有细胞周期调控功能，但研究发现其通过促进FKBP4结合并解离GR-HSP90复合体中的FKBP5来促进GR核转位。这一机制对维持HPA轴反应性和全稳态（allostasis）至关重要——这些过程与双相情感障碍（BD）等应激相关精神疾病密切相关。在BD患者的杏仁核和海马体中观察到SKA2表达改变，表明其可能参与疾病相关的糖皮质激素信号失调。

与波恩大学Nils Gassen实验室的合作研究进一步揭示了SKA2独立于GR的第二种功能：调控分泌性自噬。这是一种非溶解性囊泡介导的过程，涉及包括小胶质细胞中IL-1β等促炎细胞因子的释放。研究发现SKA2通过抑制分泌性自噬来抑制FKBP5驱动的IL-1β分泌。这种调控在小胶质细胞中尤为相关，因为应激会改变自噬和细胞因子通路。这些发现拓展了SKA2和FKBP5的功能图谱，将其确立为通过 distinct 细胞内机制协调糖皮质激素信号和炎症反应的多功能蛋白。

当前研究

2023年成立的Hartmann实验室致力于绘制细胞内应激信号通路（特别是GR、FKBP5、FKBP4和SKA2）如何与免疫和微生物系统相互作用以塑造长期应激结局的研究图谱。工作涵盖基因工程小鼠模型、转录组学、行为表型分析、微生物组分析和人类死后组织分析。

分泌性自噬：压力与神经炎症的分子桥梁

分泌性自噬作为连接神经元应激信号与免疫激活的细胞内机制正在被深入研究。与经典降解性自噬不同，分泌性自噬促进细胞因子和其他囊泡内容的细胞外释放。鉴于FKBP5和SKA2均调控该通路，研究假设应激诱导的这些基因转录改变会改变大脑炎症设定点。通过分子检测、区域特异性敲除和慢性应激范式，研究正在识别分泌性自噬失调的分子检查点，以确定该通路如何贡献于行为病理学，并发现应激相关疾病中免疫调控的新靶点。

拓展至整体视角：基于微生物组的干预

研究同时探索了肠道微生物组在塑造应激反应和恢复力中的作用。压力诱导的微生物组成变化通过细胞因子产生、迷走神经信号和小胶质细胞激活影响大脑功能。研究旨在确定这些变化如何影响脑功能和行为，并测试膳食和益生菌干预能否恢复微生物平衡并改善分子和行为结局。这体现了从环路特异性机制研究向涵盖中枢和外周贡献者的系统级研究的转型。

展望：构建系统级压力模型

压力神经生物学领域需要从 compartmentalized 视角转向拥抱多系统交互复杂性的整体视角。未来进展取决于我们绘制脑与身体间双向信号传导的能力。系统生物学和高通量方法将至关重要，计算建模则有助于揭示因果联系和调控网络。同时，必须考虑细胞类型特异性和性别特异性效应——这些因素不仅影响易感性和恢复力，还调控治疗反应。

通过整合动物模型和人类数据（转录组学、数字表型分析、纵向行为跟踪和生物样本收集），以及跨学科合作（神经科学、精神病学、内分泌学、免疫学、微生物学和数据科学），将推动压力生物学的深入理解。Broad研究所的"逆境生物学项目"正是此类合作的典范，旨在整合跨物种、组织和发育阶段的数据，识别脆弱性与恢复力的共同生物学机制。

结语

应激相关精神疾病源于分子、细胞和系统失调的复杂网络。要全面理解这一网络并识别可干预节点，必须整合应激激素信号、免疫反应和环境影响的 insights。从细胞内GR调节剂到应激如何跨组织和时间尺度编码的 broad 问题，研究轨迹反映了领域的演进。通过拥抱跨学科、系统级方法，我们将推进基础理解和临床转化。通过研究恢复力的分子基础，我们正在接近开发不仅能缓解病理、还能增强适应能力的干预措施。下一代应激研究不仅需要理解脆弱性，更需揭示恢复力的分子签名并将其转化为预防与修复的工具。