乳酸化修饰：癫痫发病新机制与靶向治疗策略

本刊推荐：癫痫发病机制复杂，传统治疗面临耐药挑战。研究人员聚焦乳酸介导的新型翻译后修饰——乳酸化（lactylation），系统阐述其通过调控神经炎症、能量代谢与突触可塑性参与癫痫发生发展的分子机制，并提出靶向乳酸化酶类、代谢通路及炎症因子的干预策略，为癫痫治疗提供代谢-表观遗传交叉研究新视角。

　　

癫痫作为一种常见的神经系统疾病，其核心病理特征为神经元异常同步放电，然而长期以来，其分子机制尚未完全阐明。传统研究主要聚焦于离子通道异常、突触可塑性改变及神经递质失衡等方面。近年来，代谢紊乱在癫痫中的作用日益受到关注，尤其是乳酸代谢异常。乳酸曾长期被视为糖酵解的代谢废物，如今却被发现可作为动态信号分子，通过乳酸化（lactylation）直接调控基因表达和蛋白质功能，成为连接代谢与表观调控的关键桥梁。

在这一背景下，研究人员系统探讨了乳酸化修饰在癫痫发生发展中的作用及其机制，相关成果发表于《Neurobiology of Disease》。该研究不仅揭示了乳酸化在神经炎症、能量代谢失衡、神经递质调控及突触可塑性中的关键作用，还提出了针对乳酸化的多维度干预策略，为癫痫治疗提供了新思路。

为开展本研究，作者综合运用了分子生物学技术（包括乳酸化位点质谱鉴定、组蛋白修饰分析）、细胞模型（如神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞培养）、动物癫痫模型（如 kainate 诱导的慢性颞叶癫痫模型）以及临床样本分析（包括脑脊液乳酸水平检测）。此外，还结合了表观遗传学分析、代谢通量检测和药理学干预等手段。

1. 乳酸化的机制与生物学特征

乳酸化是一种由乳酸介导的赖氨酸特异性翻译后修饰（PTM），通过酯键将乳酸共价连接到靶蛋白赖氨酸残基的ε-氨基上，形成赖氨酸乳酸化（Kla）。乳酸在细胞质中经乳酸脱氢酶（LDH）催化生成，并通过单羧酸转运蛋白（MCT1/4）进入细胞核。在酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）的催化下，乳酸形成乳酸辅酶A（lactyl-CoA），进而由组蛋白乙酰转移酶（如p300/CBP）将其转移至组蛋白或非组蛋白的赖氨酸残基上，实现代谢状态与表观调控的耦合。

乳酸化具有代谢敏感性、底物多样性、酶依赖性以及与其他PTM（如乙酰化、巴豆酰化）的动态交互作用。例如，在巨噬细胞极化过程中，组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化（H3K18la）可在6小时内响应乳酸浓度变化，动态调控促炎和抗炎基因表达。

2. 乳酸化在癫痫发生中的作用与通路

2.1. 乳酸化通过神经递质机制调控癫痫发生

癫痫的关键病理特征之一是兴奋性谷氨酸与抑制性γ-氨基丁酸（GABA）神经传递平衡的破坏。乳酸化可能通过影响星形胶质细胞中的谷氨酸转运体（GLT-1）功能及小胶质细胞释放的肿瘤坏死因子-α（TNF-α），间接导致谷氨酸清除能力下降和GABA能信号抑制，从而促进癫痫样放电。

2.2. 乳酸化通过神经炎症调控癫痫发生

癫痫发作时，局部缺氧和高频放电导致乳酸积累，并通过MCTs分泌至细胞外。小胶质细胞通过MCT1摄取乳酸后，发生乳酸化修饰（如p53、YY1、H3K18la、HMGB1等），促进白介素-1β（IL-1β）、TNF-α等炎症因子释放，激活核因子κB（NF-κB）信号通路，形成“神经炎症—神经元超兴奋—癫痫发作”恶性循环。

2.3. 乳酸化通过突触可塑性失调调控癫痫发生

突触可塑性是神经系统适应环境变化的重要机制，包括长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）。乳酸化通过修饰突触相关蛋白（如PSD-95、Synapsin-1）的功能，增强N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）介导的LTP，同时抑制GABA_B受体介导的LTD，从而导致神经元网络兴奋性失衡。

2.4. 乳酸化通过能量代谢机制调控癫痫发生

癫痫发作时，神经元能量需求急剧增加，触发糖酵解加速和乳酸积累。乳酸通过MCTs在细胞间穿梭，虽可短期供能，但长期导致线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）抑制、乳酸/丙酮酸比例失衡，加剧能量危机和氧化应激。此外，乳酸化通过表观机制上调糖酵解相关基因（如PKM、LDHA），形成“增强糖酵解—乳酸积累—乳酸化”正反馈环路，持续加重线粒体功能障碍和癫痫进展。

3. 靶向乳酸化的干预策略

针对乳酸化的治疗策略包括：

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  调控乳酸生成与代谢：使用LDH抑制剂（如 gossypol、FX11）、MCT抑制剂（如 AZD3965）及糖酵酶抑制剂；

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  靶向乳酸化酶类：利用p300/CBP抑制剂（如 C646）、去乳酸化酶调节剂（如 SAHA、白藜芦醇）；

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  调节底物与效应分子：如IL-1β抑制剂、NF-κB抑制剂及HMGB1阻断剂；

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  代谢干预与饮食调控：生酮饮食可通过改变能量代谢途径降低乳酸水平，二甲双胍通过抑制线粒体呼吸链减少乳酸生成。

结论与展望

乳酸化作为一种新兴的代谢-表观交叉调控机制，在癫痫发病中扮演关键角色。本研究系统总结了其分子机制、病理作用及干预策略，为癫痫治疗提供了新靶点。未来需进一步开展临床转化研究，验证乳酸化生物标志物（如脑脊液H3K18la）与癫痫表型的关联，开发特异性乳酸化调节剂，并探索其与传统抗癫痫药物的联合应用前景。尽管面临挑战，靶向乳酸化仍为癫痫治疗带来崭新希望。