损伤诱导IL-18刺激胸腺NK细胞限制内源性组织再生

本研究揭示了胸腺损伤后caspase-1介导的免疫原性细胞死亡会激活IL-18，进而刺激NK细胞通过穿孔素依赖性细胞毒性作用靶向MHC-I下调的胸腺上皮细胞，从而抑制胸腺再生。该发现为造血细胞移植后T细胞重建障碍提供了新的治疗靶点，对改善免疫重建具有重要意义。

　　

胸腺作为T细胞发育的关键器官，对维持免疫系统功能至关重要，但其对各类损伤异常敏感。无论是感染、应激引起的皮质类固醇水平升高，还是化疗或造血细胞移植（HCT）前的清髓性预处理，都会导致胸腺损伤和T细胞淋巴减少。尽管胸腺具备内源性再生能力，但这一过程缓慢且低效，使患者长期处于免疫缺陷状态，易发生机会性感染和肿瘤复发。因此，揭示胸腺再生的调控机制，寻找促进T细胞重建的治疗策略，成为免疫再生领域的重要课题。

以往研究发现多种分子如IL-22、BMP4等可促进胸腺上皮细胞（TEC）介导的再生，但尚无临床有效方案。近年来研究表明，HCT预处理不仅引起凋亡，还会导致细胞焦亡（pyroptosis）——一种caspase-1介导的免疫原性细胞死亡，并释放IL-1β和IL-18等炎症因子。然而，这些因子在胸腺再生中的作用尚不明确。

为回答这一问题，研究人员通过多种胸腺损伤模型（亚致死全身照射、地塞米松、环磷酰胺和LPS注射）发现，所有损伤均诱导caspase-1活化并产生成熟IL-18。通过基因敲除小鼠模型证实，IL-18及其受体缺失可显著改善胸腺再生，而外源性IL-18注射则抑制再生。机制研究表明，IL-18不直接作用于TEC或造血祖细胞，而是通过激活表达IL-18R的NK细胞，上调其穿孔素（perforin）和IFNγ表达，增强细胞毒性功能。这些活化的NK细胞靶向MHC-I下调的TEC，通过穿孔素-颗粒酶途径抑制再生过程。该研究发表于《Nature Immunology》，为改善免疫重建提供了新靶点。

研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术解析胸腺细胞亚群转录组特征，通过IL-18报告小鼠和细胞互作分析确定靶细胞群体；利用多种基因敲除小鼠模型（包括IL-18、IL-18R、caspase-1、穿孔素、颗粒酶B等）进行功能验证；通过骨髓嵌合体和平行实验区分造血与非造血细胞来源；采用多色流式细胞术和细胞分选技术分析细胞表型和功能；通过体外共培养和体内抗体阻断实验验证细胞毒性作用；使用免疫荧光显微镜进行空间定位分析。

IL-18在胸腺损伤后激活并抑制再生

研究人员通过多种损伤模型证实，胸腺损伤后caspase-1活化并产生成熟IL-18，且IL-18/IL-18BP比值升高表明游离IL-18增加。IL-18R缺失小鼠显示增强的胸腺再生，而外源性IL-18注射抑制再生，表明IL-18是胸腺再生的负调控因子。

IL-18的来源与活化机制

scRNA-seq分析发现，IL-18主要由髓系经典树突状细胞（cDC1）、巨噬细胞以及非造血来源的间皮细胞（MEC）和成纤维细胞产生。这些细胞在损伤后高表达cleaved caspase-1，表明它们通过caspase-1依赖的蛋白水解作用激活IL-18。

IL-18作用的细胞靶点

IL-18R表达分析显示，其主要表达于NK细胞、NKT细胞和ILC1细胞，而非TEC或造血祖细胞。细胞互作模型表明NK/ILC1细胞是IL-18的主要靶点。通过抗体耗竭NK1.1⁺细胞或特异性敲除NK细胞中IL-18R，可改善胸腺再生，证实NK细胞是IL-18介导再生抑制的效应细胞。

NK细胞活化与细胞毒性作用

损伤后胸腺NK细胞数量增加且活化标志物（IFNγ、穿孔素、NKG2D）表达上调。scRNA-seq显示NK细胞特异性高表达细胞毒性相关基因（Ifng、Prf1、Gzma/b）。体外共实验证实，从损伤胸腺分离的IL-18R⁺ NK细胞对靶细胞杀伤能力增强。

NK细胞靶向TEC的机制

损伤后TEC特异性下调MHC-I分子（H2-D1、H2-K1、B2m）并上调NKG2D配体RAE-1，而其他基质细胞无此变化。这种MHC-I下调使TEC成为NK细胞识别的靶点，通过穿孔素-颗粒酶途径诱导TEC死亡，从而抑制胸腺再生。

IL-18-NK细胞轴的治疗意义

抗IL-18单抗治疗可改善HCT后胸腺再生，表明靶向IL-18具有治疗潜力。然而，考虑到IL-18在抗肿瘤免疫中的作用，需谨慎评估其阻断策略的临床适用性。

该研究首次揭示胸腺损伤后IL-18通过激活NK细胞抑制内源性再生的新机制。不同于传统认知中NK细胞在感染和肿瘤中的保护作用，本研究阐明了其在组织修复中的负面调控功能。从转化医学角度，靶向IL-18-NK细胞轴可能成为改善HCT后免疫重建的新策略。此外，该发现对理解自身免疫、感染和衰老相关的胸腺退化也具有重要启示。研究同时提示，IL-18作为癌症免疫治疗靶点时需注意其对胸腺再生的潜在副作用。这项研究不仅深化了对胸腺生物学的理解，也为免疫再生治疗提供了新的理论依据和治疗方向。