抗纤维化治疗在真实世界进行性肺纤维化患者中的有效性：基于INBUILD和PPF标准的多中心队列研究

本研究针对进行性肺纤维化（PPF）作为抗纤维化药物使用标准的不确定性，通过多中心回顾性队列分析，比较了PF-ILD（INBUILD标准）、PPF（ATS/ERS/JRS/ALAT指南）和PPF“尽管管理”亚组中抗纤维化治疗的生存获益。结果显示，抗纤维化治疗与PF-ILD和PPF“尽管管理”患者的前三年生存率显著改善相关（参数化G公式，p<0.05），但在单纯PPF队列中未观察到明确获益。研究强调“尽管管理”标准对精准医疗的重要性，为临床实践提供关键证据。

　　

肺纤维化是一类以肺部瘢痕组织不断形成为特征的致命性疾病，其中特发性肺纤维化（IPF）是最为人熟知的类型。然而，还有许多其他类型的间质性肺病（ILD）也会发展为进行性纤维化表型，统称为非IPF-ILD。近年来，两种抗纤维化药物——尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（pirfenidone）——已被证实能延缓IPF患者肺功能下降，并在一些非IPF-ILD患者中也显示出潜力。但一个关键问题悬而未决：究竟哪些非IPF-ILD患者真正能从这些药物中获益？

为了解决这个问题，临床研究领域提出了两个重要的概念和标准。一个是源于INBUILD临床试验的“进行性纤维化性间质性肺病（PF-ILD）”定义，它要求患者在24个月内，尽管接受了标准（非抗纤维化）治疗，病情仍然出现进展。另一个是2022年由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）等多家权威机构联合发布的官方指南中提出的“进行性肺纤维化（PPF）”标准，它考察的是患者在过去一年内是否满足至少两项进展指标（症状加重、影像学进展或肺功能下降），但并未强制要求“尽管管理”这一前提。

这就产生了临床实践的困惑：PF-ILD和PPF标准哪个更能识别出适合抗纤维化治疗的患者？“尽管管理”（即疾病在标准治疗后仍然进展）这一状态是否是决定疗效的关键？为了在真实世界环境中回答这些问题，来自日本大阪大学的研究团队开展了一项大规模、多中心的回顾性队列研究，其成果发表在《Respiratory Medicine》上。

研究者们从大阪大学医院和国家医院组织大阪富山医疗中心2012年至2023年的病历中，筛选出1754名非IPF-ILD患者。他们根据上述标准，将患者分别纳入三个相互重叠的队列：PF-ILD队列（327人）、PPF队列（567人）以及从PPF中细分出的“尽管管理”亚组（326人）。每个队列内部，患者又根据是否持续接受超过3个月的抗纤维化治疗分为用药组和未用药组。

本研究的关键在于其严谨的统计学方法，以克服观察性研究固有的偏倚，特别是“ immortal time bias”（ immortal time bias）。研究核心采用了参数化G公式（parametric G-formula）这一因果推断方法，模拟了“如果所有患者都用药”和“如果所有患者都不用藥”两种反事实场景下的生存率差异。此外，还辅以时变Cox风险模型和逆概率加权（IPW）分析进行验证，确保了结果的稳健性。

研究结果清晰地揭示了不同标准下的疗效差异：

PF-ILD队列： 参数化G公式分析显示，抗纤维化治疗与更高的估计生存率相关，差异在前三年具有统计学显著性。第一年生存率差异为13.7%，第二年为18%，第三年为14.3%。时变Cox模型也给出了相似结论，调整后的风险比（HR）为0.63。

PPF队列： 在单纯的PPF队列中，情况则完全不同。分析未显示出抗纤维化治疗的明确生存获益，调整后的HR为1.31，意味着风险未降低甚至略有增加。生存曲线在后期发生交叉，提示该群体存在异质性，部分患者可能更适合免疫抑制治疗。

PPF“尽管管理”队列： 当聚焦于那些符合PPF标准且经多学科讨论（MDD）确认为“尽管接受了适当管理仍发生进展”的患者时，抗纤维化治疗的生存优势再次变得明确而一致。生存率差异更为显著：第一年19.7%，第二年28.9%，第三年28.1%，第四年23.3%。调整后的HR低至0.41，表明死亡风险降低了近60%。

该研究的结论和讨论部分深刻阐释了其发现的重要意义。首先，它首次在真实世界环境中证实了抗纤维化治疗与PF-ILD患者总生存期（OS）延长相关，超越了以往临床试验仅延缓肺功能（FVC）下降的终点。更重要的是，研究通过对比PPF和PF-ILD/PPF“尽管管理”的疗效差异，强有力地表明，“尽管管理”是区分能否从抗纤维化治疗中获益的关键行为标志物。单纯符合PPF诊断标准的患者是一个异质群体，其中包含了部分对免疫抑制治疗有反应的患者，盲目地“一刀切”使用抗纤维化药物并不可取。

其次，该研究凸显了多学科讨论（MDD）在临床决策中的核心价值。MDD过程通过综合评估患者的治疗史、身体状况和疾病特点，有效甄别出那些真正“尽管管理”仍进展的患者，从而精准地筛选出抗纤维化治疗的潜在获益者。这为实现间质性肺病的精准医疗提供了重要的实践路径。

最后，研究者也客观讨论了本研究的局限性，包括回顾性设计无法避免的混杂偏倚、对“尽管管理”状态依赖临床判断可能存在的误分类、以及未考虑治疗中止的影响等。他们呼吁未来研究应致力于发现能够预测不同治疗反应（对免疫抑制剂敏感、对抗纤维药敏感或双重耐药）的分子生物标志物。

总之，这项研究为困扰临床医生的难题提供了清晰答案：在真实世界中，抗纤维化药物能改善PF-ILD和PPF“尽管管理”患者的生存；而将“尽管管理”纳入PPF的诊断框架，是确保抗纤维化治疗精准、有效应用的关键所在。