综述：胆汁酸在肝脏和胃肠道癌症中的作用

本综述系统阐述了胆汁酸（BAs）在肝脏和胃肠道癌症中的双重角色：既是致癌促进因子，又具备治疗潜力。文章深入探讨了BAs通过法尼醇X受体（FXR）、G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）等关键靶点调控肿瘤微环境、免疫应答及代谢重编程的机制，并介绍了基于BAs的药物递送系统（如BAMET化合物）在靶向治疗和免疫联合策略中的应用前景，为相关癌症的防治提供了新视角。

　　

胆汁酸：肝脏与胃肠道癌症的双面角色

胆汁酸（BAs）是胆固醇代谢产物，传统上被认为仅参与脂质消化与吸收，如今却被揭示在代谢调控、炎症反应和癌症发生中扮演复杂角色。它们通过激活核受体如法尼醇X受体（FXR）和膜受体如Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5），调控基因表达和信号通路，影响肝脏和胃肠道癌症的发展。

胆汁酸的生理与代谢基础

BAs主要由肝细胞通过经典和替代途径合成。经典途径以胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）为限速酶，生成胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA）；替代途径则依赖线粒体中的CYP27A1，优先产生CDCA。合成后的BAs与甘氨酸或牛磺酸结合，增强水溶性，并通过胆盐输出泵（BSEP）分泌入胆汁。在肠道中，部分BAs被细菌转化为次级BAs，如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA），其疏水性和毒性显著增强。

BAs的肠肝循环确保其高效再利用，但池大小和组成受FXR严格调控。肠道FXR激活诱导成纤维细胞生长因子19（FGF19，小鼠中为Fgf15），抑制肝脏CYP7A1表达，形成负反馈环路。此外，内质网应激等病理状态可切换合成途径，导致CDCA积累，促进代谢相关脂肪性肝病（MASLD）向肝细胞癌（HCC）进展。

物种差异与代谢调控

小鼠与人类在BA组成上存在显著差异：小鼠主要生成亲水性鼠胆酸（MCAs），而人类以疏水性CA和CDCA为主。这种差异源于Cyp2c70和Cyp2a12酶的物种特异性表达，影响了BA的毒性和致癌潜力。例如，缺失这些酶的小鼠在高脂饮食下更易发生HCC，模拟人类BA谱。

胆汁酸在肝癌中的作用

肝细胞癌（HCC）

HCC是慢性肝病（如病毒性肝炎、MASLD）的终末阶段。BA积累通过诱导氧化应激、线粒体功能障碍和炎症促进HCC。临床研究显示，HCC患者血清中甘氨胆酸（GCA）和CDCA水平升高，且这些变化可在诊断前10年检测到。线粒体蛋白STARD1作为替代途径的调控者，其过表达促进CDCA生成，激活干细胞相关基因（如SOX9、OCT4），驱动肿瘤发生。此外，BA结合酶（BAAT）介导的牛磺酸结合形式（如TCDCA）通过抑制凋亡蛋白（如cIAP-1）增强细胞存活。

胆管癌（CCA）

CCA与慢性胆汁淤积和炎症密切相关。BA积累虽不直接致癌，但通过促进 initiated 细胞增殖和削弱FXR的化学保护作用加速肿瘤进展。FXR在CCA中表达下调，进一步削弱其抑癌功能。

胆汁酸在胃肠道癌症中的作用

结直肠癌（CRC）

高水平的次级BAs（如DCA和LCA）是CRC的风险因素。DCA通过激活EGFR/MAPK/PI3K通路促进细胞增殖，并抑制p53介导的凋亡。FXR激动剂（如GW4064）和熊脱氧胆酸（UDCA）可通过抑制这些通路减少腺瘤形成，UDCA还被证明可降低CRC复发风险。

胰腺癌（PDAC）

BA积累诱导线粒体损伤、钙稳态失衡和铁死亡，促进胰腺炎和PDAC进展。激活FXR（如CDCA）在Kras突变模型中抑制肿瘤前病变，凸显其治疗潜力。

癌症对胆汁酸代谢的反向影响

肝细胞癌变导致BA代谢重编程，表现为血清中结合型BAs（尤其是牛磺酸结合形式）比例增加，以及“扁平”BAs（如Δ4-不饱和BAs）的重新出现。这些变化可能与去分化相关酶（如AKR1D1）的下调有关，并具有诊断和预后价值。

肠道菌群与肝脏癌症的交互作用

肠道菌群通过修饰BAs调控宿主生理。次级BAs（如LCA）通过抑制肝窦内皮细胞CXCL16表达，减少自然杀伤T（NKT）细胞招募，促进免疫抑制微环境。此外，BA受体（如FXR、TGR5）的激活影响炎症、代谢和抗肿瘤免疫。例如，TGR5激动剂（INT777）通过AMPK-PKA轴抑制调节性T细胞（Tregs），增强免疫治疗响应。

胆汁酸在治疗策略中的应用

BAs的两亲性结构使其成为理想的药物递送载体。聚乙烯二醇（PEG）化BA纳米颗粒可封装化疗药物（如紫杉醇），实现肝靶向递送。UDCA及其衍生物（如BAMET-UD2）通过诱导DNA损伤、凋亡和肿瘤微环境重塑抑制肿瘤生长，且缺乏系统毒性。双激动剂INT-767（FXR/TGR5）在临床前模型中延缓HCC进展。

此外，调节BA合成（如抑制BAAT）或饮食干预（如UDCA补充）可改善免疫检查点阻断（ICB）疗法的响应。例如，Baat缺失小鼠显示增强的CD8⁺ T细胞反应和肿瘤抑制，UDCA喂养则通过提高UDCA/LCA比率逆转T细胞功能障碍。

胆汁酸影响免疫治疗响应

HCC中BA积累（如TCDCA和LCA）通过氧化应激和ER应激导致T细胞衰竭，削弱抗PD-1疗效。调控BA谱或使用UDCA可恢复T细胞功能，提高免疫治疗敏感性。胆固醇合成通路（如DHCR24）的激活也可能通过髓源性抑制细胞（MDSCs）促进免疫抑制，但其与BA的交叉作用需进一步研究。

结论

胆汁酸在肝脏和胃肠道癌症中扮演着“双刃剑”角色：既驱动肿瘤发生，又提供治疗机遇。靶向BA合成、修饰或受体信号通路（如FXR、TGR5）有望改善现有疗法的效率，尤其是针对免疫治疗耐药的患者。未来研究需深入探索BA与免疫微环境的相互作用，以及基于BA的精准治疗策略。