CD38：心脑共病新靶点及其在心血管与神经系统疾病中的调控机制与治疗前景

本刊推荐：CD38作为多功能跨膜糖蛋白，通过调控Ca2+信号、NAD+代谢、氧化应激和炎症反应参与心脑疾病的发生发展。本文系统综述了CD38在心肌缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、心力衰竭、抑郁症和阿尔茨海默病等疾病中的双重作用，揭示了其作为心脑共病治疗靶点的潜力，为开发CD38抑制剂提供新思路。

　　

心与脑，这两个维系生命的核心器官，通过复杂的神经内分泌网络构成双向通讯的"心脑轴"。当心血管系统发生病变时，常会继发神经系统功能障碍，反之亦然。这种心脑共病现象背后隐藏着怎样的分子桥梁？近年来，科学家们发现一种名为CD38的跨膜糖蛋白可能在心脑交互调控中扮演关键角色。

CD38最初作为淋巴细胞分化抗原被发现，后续研究揭示其不仅是重要的免疫调节分子，更是一种具有双酶活性的多功能蛋白：既能催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)水解，又能合成环腺苷二磷酸核糖(cADPR)和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)等第二信使。这些活性使CD38成为调控细胞内钙离子(Ca²⁺)稳态、NAD⁺代谢平衡、氧化应激和炎症反应的核心分子。值得注意的是，CD38在心脏和大脑中均有广泛表达，这种分布特征暗示其可能参与心脑疾病的共同病理机制。

发表于《Translational Psychiatry》的这篇综述系统梳理了CD38在心脑疾病中的最新研究进展。研究人员通过文献计量学方法，全面检索了PubMed、Web of Science等数据库中关于CD38在心血管疾病和神经系统疾病中作用的研究文献，重点分析了CD38的表达调控机制、信号通路网络及其在疾病病理过程中的双重角色。研究团队特别关注了CD38基因敲除动物模型的研究结果、临床流行病学数据以及靶向CD38的治疗策略开发进展。

在心血管疾病方面，研究揭示了CD38在多类心脏病变中的关键作用。心肌缺血再灌注损伤模型中，CD38激活导致NADP(H)池耗竭，内皮依赖性舒张功能受损，而CD38敲除则通过激活SIRT1/FOXOs和Sirt3/FOXO3抗氧化通路发挥保护作用。 luteolinidin和78c等CD38抑制剂能显著改善心脏收缩功能，减少梗死面积。在动脉粥样硬化形成过程中，CD38通过调节血管平滑肌细胞表型转换和巨噬细胞溶酶体胆固醇外流影响病变进展。CD38缺失会引起血管平滑肌细胞去分化，vimentin表达增加，同时导致I型胶原降解受阻和自噬流缺陷，促进动脉壁增厚。对于心力衰竭，CD38表达增加通过Ca²⁺-NFAT信号通路促进心肌肥厚和纤维化，而CD38抑制剂可改善血管重塑。特别值得注意的是，CD38在高血压发病中也呈现细胞特异性作用——内皮细胞CD38激活导致血管损伤和血压升高，而平滑肌细胞CD38则参与血管衰老过程。

在神经系统疾病领域，CD38同样显示出多面性。多发性硬化症中，CD38是反应性星形胶质细胞中主要上调的NADase，其介导的NAD⁺消耗促进神经炎症和脱髓鞘过程。抑制CD38活性可增加NAD⁺水平，减少炎症因子产生，促进髓鞘再生。在抑郁症中，CD38表现出双重角色：一方面通过调节下丘脑催产素(OXT)释放影响社交行为和情绪反应，rs3796863 A等位基因携带者更易出现社交焦虑和抑郁症状；另一方面，在LPS诱导的抑郁模型中，CD38抑制通过改善神经炎症、小胶质细胞激活和Sirt1/STAT3信号通路发挥抗抑郁作用。对于阿尔茨海默病等认知障碍疾病，CD38缺失小鼠表现出淀粉样斑块减少和认知功能改善，提示其可能成为治疗靶点。在脑缺血模型中，CD38缺陷减轻了炎症细胞浸润和神经功能缺损，与NAD⁺分解代谢减少相关。

特别值得关注的是CD38在心脑共病中的桥梁作用。炎症和氧化应激是心脑疾病的共同病理机制，CD38作为炎症介质同时参与心肌缺血再灌注损伤和脑缺血疾病。临床数据显示，心肌梗死患者抑郁发生率是普通人群的三倍，而抑郁患者发生心血管疾病的风险增加46%。CD38可能通过调控炎症反应和Ca²⁺信号通路同时影响心脏病和抑郁症的发生。此外，CD38与心源性认知障碍也存在关联——心脏收缩功能不全导致脑灌注减少引发认知功能下降，而CD38可能通过共同机制参与心脏病和认知障碍的发病。淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病和心力衰竭保留射血分数(HFpEF)的共同特征，CD38⁺浆细胞来源的轻链淀粉样纤维沉积是心脏淀粉样变性的主要类型，而CD缺失小鼠则显示脑内淀粉样斑块减少。

基于这些机制研究，靶向CD38的治疗策略展现出广阔前景。目前CD38靶向药物主要分为四类：抗体类药物（如daratumumab和isatuximab）、NAD⁺类似物、黄酮类化合物（如木犀草素和芹菜素）以及噻唑并喹(氮杂)啉(酮)类化合物（如78c）。其中daratumumab已被批准用于多发性骨髓瘤治疗，临床个案报告显示其对轻链淀粉样变性相关心力衰竭也有改善作用。黄酮类化合物木犀草素能通过抑制CD38保护心脏免受缺血再灌注损伤，而78c则在心脑疾病模型中均显示出良好的保护效果。

然而，CD38抑制剂的发展仍面临挑战。脱靶效应可能影响药物安全性和有效性；长期安全性需要进一步评估，包括免疫抑制、感染风险和血液系统影响；药物递送障碍和患者反应差异性也是重要制约因素。此外，CD38靶向治疗还涉及伦理考量，需要充分告知患者治疗风险与获益，并解决药物可及性和支付等社会问题。

该综述的结论强调，CD38通过调控NAD⁺代谢、免疫调节、氧化应激和钙离子浓度等病理生理机制，在心血管和脑血管疾病的发生发展中起着关键作用。作为心脑疾病的共同分子链接，CD38为理解心脑共病机制提供了新视角，也为开发同时针对心脑疾病的治疗策略提供了潜在靶点。未来需要进一步开展临床前和临床研究，深入探索CD38在不同心脑疾病中的具体机制，并评估CD38抑制剂的治疗价值。这项研究不仅深化了对心脑轴分子机制的理解，也为未来开发心脑共病的新型治疗策略奠定了重要理论基础。