炎症与自噬的双面性：靶向WSTF降解开辟慢性疾病治疗新途径

本研究聚焦慢性炎症疾病治疗难题，发现染色质重塑因子WSTF通过自噬降解促进炎症持续化的新机制。研究人员通过设计稳定肽阻断WSTF-ATG8结合，在衰老、癌症、MASH和骨关节炎模型中有效抑制炎症因子表达并延缓疾病进展，为靶向自噬通路治疗慢性炎症提供了精准干预策略。

　　

慢性炎症如同一把双刃剑：适度的炎症反应是机体抵御病原体和癌细胞的天然防线，而失控的慢性炎症则成为多种重大疾病的共同土壤。从类风湿性关节炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），到癌症前状态和衰老相关疾病，持续性炎症反应背后隐藏着难以厘清的分子纠缠。传统观点认为，自噬（autophagy）通过清除病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）和模式识别受体（PRRs）发挥抗炎作用，但Wang等人在《Nature》发表的最新研究揭示了自噬的另一幅面孔——它竟可能是慢性炎症的“帮凶”。

这项突破性研究聚焦于Williams综合征转录因子（WSTF），它是ISWI染色质重塑复合物的关键亚基。团队发现，在慢性炎症状态下，WSTF会被自噬通路特异性降解，导致染色质由闭合状态转为开放，进而驱动白细胞介素-6（IL-6）、IL-8和基质金属蛋白酶13（MMP-13）等炎症介质的暴发式表达。更巧妙的是，研究人员设计了可阻断WSTF与哺乳动物ATG8蛋白（包括LC3B和GABARAP家族）结合的“稳定肽”，成功抑制WSTF降解，在多种疾病模型中实现了炎症的精准调控。

研究团队运用多组学技术、免疫共沉淀和超高分辨率显微成像，结合基因工程小鼠模型和人类临床样本验证，系统解析了WSTF在炎症调控中的核心作用。人类MASH患者肝组织及小鼠饮食诱导（MCDE）MASH模型显示WSTF核定位显著减少；骨关节炎患者离体软骨培养和小鼠手术诱导关节炎模型中，WSTF易位至胞质并与溶酶体标志物LAMP1共定位，证实其通过自噬-溶酶体途径降解。

细胞衰老模型揭示WSTF与SASP的因果关联

在衰老细胞研究中，团队发现自噬降解WSTF直接促使衰老相关分泌表型（SASP）加剧。WSTF稳定肽处理显著抑制IL-6、IL-8等炎症因子释放，阻断了衰老细胞的旁效应激活和免疫细胞招募。

肿瘤模型中WSTF调控免疫监视机制

在致癌基因NRAS^G12V诱导的小鼠肝癌模型中，转基因表达WSTF虽减轻炎症浸润，却意外导致10/10小鼠在6个月内形成肝内肿瘤。这表明WSTF缺失引发的炎症反应实际上起到了抑制肿瘤发生的免疫监视作用，颠覆了传统抗炎策略的预期效果。

MASH与骨关节炎的治疗潜力验证

在MASH模型中，WSTF稳定肽干预显著降低炎症细胞因子水平、减少巨噬细胞浸润并缓解肝纤维化。在骨关节炎模型中，该肽类抑制剂有效抑制IL-8和MMP-13表达，延缓软骨基质降解和关节损伤进展。

该研究重新定义了自噬在炎症中的“阴阳”平衡：一方面清除炎症触发因子发挥保护作用，另一方面通过降解WSTF助推慢性炎症恶化。研究者提出“特异性靶向自噬底物”而非全局抑制自噬的创新策略，为慢性炎症疾病治疗提供了具有时空特异性的干预新思路。论文发表于《Cell Research》，为未来开发以WSTF-自噬轴为靶点的精准抗炎疗法奠定理论基础。