超声辅助乳化结合FBRM在线监测技术探究不同聚合物对W/O/W复乳法制备微球固化过程的影响

本研究针对不同聚合物在超声辅助乳化及溶剂蒸发法制备微球过程中对固化速率和粒径分布的调控难题，通过聚焦光束反射测量（FBRM）技术实时监测了乙基纤维素（EC 4 cp）、尤特奇（Eudragit? RS/RL 100）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA RG503H）和聚己内酯（PCL）等五种聚合物微球的形成动力学。研究发现聚合物溶解度和溶液粘度显著影响微球固化时间（11.5-56分钟）和粒径分布（101-133μm），为优化药物载体设计提供了关键工艺参数。

　　

在药物递送领域，微球作为一种重要的载体系统，其粒径和固化过程直接影响药物释放行为和治疗效果。然而，传统微球制备方法存在固化过程不可控、粒径分布不均等问题，特别是不同聚合物材料在溶剂蒸发过程中的固化动力学差异尚未系统研究。这导致难以精确调控微球载体的理化性质，限制了其在缓控释制剂中的应用。

为攻克这一难题，来自印尼帕加加伦大学药学系的Muhaimin Muhaimin等学者在《Ultrasonics Sonochemistry》发表研究，创新性地将超声辅助乳化技术与聚焦光束反射测量（Focused Beam Reflectance Measurement, FBRM）在线监测系统相结合，系统探究了五种常用药用聚合物（乙基纤维素EC 4 cp、Eudragit? RS 100、Eudragit? RL 100、PLGA RG503H和聚己内酯PCL）在二氯甲烷溶剂体系中的微球形成动力学。

研究人员采用水相-油相-水相（W/O/W）复乳溶剂蒸发法制备微球，通过超声探针（Sonoplus? HD 250）进行初级乳化，结合FBRM D600T探头实时监测微球固化过程中的弦长分布（Chord Length Distribution, CLD）、弦计数和平方加权平均弦长等关键参数。同时采用扫描电镜（SEM）和光学显微镜对微球形态进行表征，并通过奥斯特瓦尔德粘度计测定聚合物溶液粘度。

3.1 微球形态与尺寸

SEM分析显示所有聚合物均能形成球形、表面光滑且无聚集的微球。EC 4 cp微球平均粒径最大（133.28±4.36μm），而PCL微球最小（101.32±4.02μm）。聚合物溶液粘度与微球尺寸呈正相关，EC 4 cp溶液粘度最高（17.52±1.25cSt），对应最大粒径；PCL溶液粘度最低（9.85±0.45cSt），对应最小粒径。

3.2 微球形成在线监测

3.2.2 微球形成与固化速率

FBRM监测显示微球固化过程分为快速收缩和缓慢固化两个阶段。不同聚合物固化时间差异显著：EC 4 cp（11.5分钟）＜Eudragit? RS 100（20分钟）＜Eudragit? RL 100（26分钟）＜PLGA（30.5分钟）＜PCL（56分钟）。聚合物在二氯甲烷中的溶解度与固化时间呈正相关，PCL溶解度最高（1.89±0.05g/mL），固化最慢；EC 4 cp溶解度最低（0.86±0.03g/mL），固化最快。

3.2.3 溶剂蒸发过程中的弦计数变化

弦计数曲线显示EC微球由于粒径最大而弦计数最低。PCL虽具有最小平方加权平均弦长，但因微球半透明特性导致激光多重反射，弦计数并非最高。不透明微球（如EC）产生更高散射信号，而透明/半透明微球（如PCL）测量准确性较低。

3.2.4 弦长分布与累积体积分布

弦长分布分析表明，高粘度聚合物溶液产生更宽的粒径分布。累积体积分布显示＜100μm微球占比：PCL（99.5%）＞Eudragit? RS 100（98.5%）＞PLGA（98%）＞Eudragit? RL 100（94%）＞EC 4 cp（92%），证实PCL能产生最均匀的细颗粒。

该研究通过FBRM技术首次实现了对不同聚合物微球固化过程的实时量化监测，揭示了聚合物溶解度、溶液粘度与微球固化动力学之间的内在联系。研究发现聚合物溶解度直接影响溶剂蒸发速率，进而决定微球固化时间（PCL需56分钟而EC仅需11.5分钟）；溶液粘度则主导乳化过程中液滴破碎效率，决定最终粒径分布。这些发现为精准设计药物载体提供了关键工艺参数：需快速固化的制剂宜选用低溶解度聚合物（如EC），而要求高载药量的体系可选用高溶解度聚合物（如PCL）。

该技术的创新性在于将FBRM在线监测与超声乳化工艺结合，克服了传统离线取样法破坏体系平衡的缺点，为微球制备过程的标准化和质量控制提供了新范式。尤其值得注意的是，研究发现的"聚合物溶解度-粘度-固化动力学"关联规律不仅适用于所述五种聚合物，更为整个药用高分子材料体系的筛选提供了理论依据。这些成果对开发新型缓控释制剂、提高药物疗效和降低副作用具有重要指导意义，推动了药物递送系统向精准化、智能化方向发展。